В последние годы сформировано новое представление о патогенезе болезней в виде фенотипов. Понятие «фенотип» включает видимые характеристики организма, обусловленные взаимодействием его генетической составляющей и факторов внешней среды. В широком понятии фенотип (от греческого phaino – «являю, обнаруживаю») – это совокупность всех признаков и свойств организма, сформировавшихся в процессе его индивидуального развития [5–7].
К настоящему времени в литературе приведено много данных по фенотипированию бронхиальной астмы (БА). Так, описаны 4 фенотипа взрослых больных БА: с поздним началом, неатопическая, негранулоцитарная БА; раннее начало, атопическая БА; БА с поздним началом и эозинофилией; плохо контролируемая БА, смешанный гранулоцитарный вариант, низкий уровень объема форсированного выдоха за 1 сек [3, 11]. Также выделены несколько фенотипов тяжелой БА: ранняя атопическая; поздняя с выраженным эозинофильным воспалением; поздняя, ассоциированная с ожирением [4, 8, 9]. Основная цель фенотипирования – облегчить выбор наиболее эффективного лечения. Это в полной мере относится и к медицинской реабилитации больных БА на курорте.
Цель исследования – описать патогенетические особенности фенотипов БА на курортном этапе медицинской реабилитации.
Материалы и методы исследования
Обследовано 300 больных БА, поступивших на Южный берег Крыма (г. Ялта) для медицинской реабилитации за период 2007-2015 гг. Мужчин было 95 (32%), женщин 205 (68%). Средний возраст больных составил 51,97±12,11 лет. Легкая степень тяжести БА диагностирована у 55 (18,3%), умеренная – у 205 (68,3%) и тяжелая – у 27 (9,0%) больных, интермиттирующая БА – у 13 (4,3%) человек. Контролируемое течение заболевания определено у 42 (14%), частично контролируемое – у 60 (20%) и неконтролируемое – у 198 (66%) больных.
Всем больным проведено комплексное обследование, включающее клиническое исследование, сбор анамнестических данных, выявление триггерных факторов, тесты контроля БА (Asthma Control Test – АСТ, Asthma Control Questionnare – ACQ), исследование функции внешнего дыхания (ФВД) с определением показателей петли «поток-объем», определение обратимости бронхиальной обструкции и сатурации крови кислородом методом пульсоксиметрии (SpO2), общий анализ крови, цитологический анализ мокроты, определение уровня двигательных возможностей по 6-минутному шаговому тесту (6МШТ) с использованием шкалы Борга. Оценка качества жизни проводилась по опросникам Asthma Questionnare Life Quality AQLQ и SF-36 [1, 10].
Патогенетические особенности ранее сформированных фенотипов БА изучали путем анализа взаимоотношений между показателями исследования и их значимости внутри групп объектов исследования (фенотипов) с помощью факторного анализа. Факторный анализ выполнен над преобразованными (стандартизированными) данными, учитывая ненормальные распределения значений по многим показателям исследования, методом главных компонент, ротация проведена способом varimax normalized. С помощью факторного анализа формировали структуру главных компонент (структуру факторов), которая отражала отношения между несколькими одновременно наблюдаемыми переменными. Вклад показателя в выделенную главную компоненту (фактор) считался значимым только в случае его сильной связи с соответствующим компонентом (r³0,7). Для клинической трактовки изучаемого явления использовали только те главные компоненты полученной структуры, которые имели наибольший удельный вес и в сумме составляли 50% общей дисперсии. Статистическая обработка выполнена с помощью пакета прикладных программ (Statistica 8.0) [2].
Результаты исследования и их обсуждение
С помощью кластерного анализа на основе массива данных патологических проявлений (значения 105 показателей исследования) 300 больных БА, поступивших на курортное лечение, нами была создана структура из 7 кластеров. Установлено, что каждый выделенный кластер характеризовался только ему свойственными особенностями нарушений клинико-функционального состояния больных БА, что позволяло их считать фенотипами БА на курорте.
Для выявления патогенетических особенностей сформированных фенотипов БА на курортном этапе медицинской реабилитации проведен факторный анализ. В соответствии с требованиями к выполнению факторного анализа количество анализируемых переменных было уменьшено. Для факторного анализа использованы следующие показатели исследования: пол, дебют БА, контроль течения БА, масса тела, выраженность кашля, выраженность одышки, выраженность приступов удушья, применение бронхолитиков короткого действия для купирования приступов удушья (БЛКД), использование и доза препаратов базисной терапии ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС), отношение объема форсированного выдоха за 1 сек (ОФВ1) к форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ), относительное количество эозинофилов в крови (Эозинофилы К) и в мокроте (Эозинофилы М), физические возможности больного по результатам 6МШТ. Для обобщенной характеристики некоторых звеньев патогенеза БА сформированы обобщающие параметры. Такими параметрами явились сопутствующие аллергические болезни, сопутствующие неаллергические болезни, общая сенсибилизация и интегральный уровень качества жизни больного. Данные показатели определялись как суммы формализованных значений (баллов) отдельных их составляющих. Всего факторному анализу подвергнуто 17 параметров.
Результаты факторного анализа в виде факторной структуры параметров исследования приведены в таблице. Каждый из представленных факторов можно рассматривать как патологический или физиологический симптом (синдром, механизм, состояние) в формировании фенотипа БА, а по встречаемости и месту в структуре факторов можно судить о его значимости в описании конкретного фенотипа.
Таблица
Факторные структуры отобранных показателей исследования фенотипов БА на этапе СКЛ
|
Номер кластера (фенотипа) |
Номер фактора |
|||||||||
|
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
||||||
|
УВФ |
Показатели исследования |
УВФ |
Показатели исследования |
УВФ |
Показатели исследования |
УВФ |
Показатели исследования |
УВФ |
Показатели исследования |
|
|
1 |
14,51 |
Масса тела Эозинофилы К |
11,90 |
Качество жизни |
11,18 |
Применение БЛКД |
9,82 |
Дебют БА Применение ИГКС |
8,22 |
Пол |
|
2 |
16,50 |
Масса тела Физические возможности |
15,63 |
Эозинофилы М |
9,66 |
Аллергические болезни |
9,25 |
Приступы удушья Применение БЛКД |
7,67 |
Эозинофилы К |
|
3 |
16,92 |
Одышка Физические возможности |
12,45 |
Применение БЛКД |
10,26 |
Применение ИГКС |
9,22 |
Эозинофилы М Эозинофилы К |
7,83 |
Неаллергические болезни |
|
4 |
16,89 |
Дебют БА Применение ИГКС |
12,40 |
Пол Эозинофилы М |
10,86 |
Кашель |
8,98 |
Неаллергические болезни Качество жизни |
7,89 |
Приступы удушья Применение БЛКД |
|
5 |
18,52 |
Приступы удушья Применение БЛКД |
14,14 |
Дебют БА Физические возможности |
9,27 |
Аллергические болезни |
7,54 |
Эозинофилы К |
7,33 |
Применение ИГКС |
|
6 |
15,37 |
Эозинофилы К |
13,31 |
Применение ИГКС |
9,28 |
Аллергические болезни |
8,03 |
Эозинофилы М |
7,28 |
Физические возможности |
|
7 |
22,84 |
Контроль БА Одышка Кашель |
13,75 |
Эозинофилы М Качество жизни |
12,58 |
Приступы удушья Эозинофилы К |
11,87 |
Дебют БА |
9,54 |
Пол ОФВ1/ФЖЕЛ |
Примечание: УВФ – удельный вес фактора. Жирным шрифтом выделены факторы, которые в сумме составляют более 50,0% общей дисперсии (горизонтально по строке).
В предыдущем исследовании нами были даны названия выделенным фенотипам БА на основе сравнительного анализа значений более 100 показателей исследования. Так, 1-й фенотип был обозначен как БА у женщин с сопутствующими заболеваниями органов кровообращения и эндокринной системы (сахарный диабет), частыми и продолжительными обострениями, незначительно сниженной ФВД. Факторным анализом было установлено (табл.), что патогенетическими особенностями этого фенотипа явились взаимоотношения массы тела больных (нет метаболического синдрома) и содержания эозинофилов в мокроте (минимальное количество), качество жизни больных (низкое ‒ 41% от должной величины (ДВ)) и применение БЛКД для купирования приступов удушья (преимущественно в низких дозах), возраст дебюта заболевания (в 34 года) и применение ИГКС (в большинстве случаев использовались постоянно в средних и высоких дозах) с учетом гендерного признака (только женщины).
2-й фенотип БА сформирован женщинами молодого возраста с ранним дебютом и тяжелым, неконтролируемым течением заболевания, выраженными клиническими проявлениями, значительным ограничением физической активности, лейкоцитарно-эозинофильным паттерном воспаления, значительным снижением ФВД и обратимой обструкцией бронхов. В этом случае масса тела больных (нет метаболического синдрома) также играла роль, но уже во взаимодействии с их физическими возможностями (около 88% от ДВ), далее патогенетически значимо выступали содержание эозинофилов в мокроте (умеренное количество), аллергические болезни (отсутствовали в 56% случаев), приступы удушья (резко выражены в 66% случаев) и применение БЛКД для их купирования (в 58% случаев было необходимо комбинированное использование таких бронхолитиков).
3-й фенотип БА представлен преимущественно мужчинами среднего возраста со стажем курения, неконтролируемым течением заболевания, частыми обострениями, выраженными клиническими проявлениями, эозинофильным паттерном воспаления, значительным снижением ФВД на фоне фиксированной обструкции. В патогенезе этого фенотипа имели значение взаимосвязь одышки (в 96% случаев средней и тяжелой степени тяжести) и физических возможностей больных (сохраненные ‒ 93% от ДВ), применение БЛКД для купирования приступов удушья (преимущественно в высоких дозах и/или их комбинированное использование), применение ИГКС (в 60% случаев постоянное использование в средних и высоких дозах), содержание эозинофилов в мокроте (большее количество) и в крови (незначительная эозинофилия), неаллергические болезни (в 79% случаев наличие 3-х и более таких болезней).
4-й фенотип был назван как БА преимущественно у женщин без стажа курения с полным или частичным контролем течения заболевания, отсутствием или незначительными клиническими проявлениями, сохраненными ФВД и двигательной активностью. Особенностями патогенеза таких больных были взаимосвязь возраста дебюта БА (в 37 лет) и применения ИГКС (не использовались в 31% или непостоянно использовались в 40% случаев преимущественно в низких дозах), гендерный признак (в 81% случаев женщины) и содержание эозинофилов в мокроте (небольшое количество), кашель (отсутствовал в 52% или был незначительно выраженным в 40% случаев), неаллергические болезни (в 88% случаев наличие 3-х и более таких болезней) и качество жизни больных (умеренно снижено ‒ 62% от ДВ), удушье (отсутствовало в 38% или было слабо выраженным в 31% случаев) и применение БЛКД для их купирования (не использовались в 40% или применялись в низких дозах в 60% случаев).
5-й фенотип БА сложили преимущественно женщины старшего возраста (после 55 лет) с поздним дебютом заболевания, метаболическим синдромом, частыми и длительными обострениями заболевания, эозинофильным паттерном воспаления и сохраненной ФВД. Для этих больных были характерны взаимоотношения приступов удушья (в 66% случаев умеренно выраженные) и применения БЛКД для их купирования (преимущественно в низких дозах), возраст дебюта БА (в 50 лет ‒ наиболее поздний возраст дебюта) и физические возможности больных (сохраненные и наиболее высокие ‒ 100% от ДВ), аллергические болезни (отсутствовали в 58% случаев) и содержание эозинофилов в крови (умеренная эозинофилия).
6-й фенотип БА – это мужчины и женщины с возможным стажем курения, нечастыми и недлительными обострениями заболевания, незначительно сниженной ФВД на фоне фиксированной обструкции и малогранулоцитарным характером воспаления. Главную роль в патогенезе этого фенотипа играли содержание в крови эозинофилов (незначительная эозинофилия), применение ИГКС (в 59% случаев постоянное использование преимущественно в низких дозах), аллергические болезни (отсутствовали в 67% случаев), содержание эозинофилов в мокроте (небольшое количество) и физические возможности больных (сохраненные ‒ 86% от ДВ).
7-й фенотип обозначен как БА у женщин и мужчин старшего возраста (после 55 лет) с ранним дебютом и длительным стажем болезни, метаболическим синдромом с ожирением, умеренно сниженной ФВД на фоне фиксированной обструкции и коморбидной патологии в виде ишемической болезни сердца и/или сахарного диабета. Патогенетическими особенностями таких больных были взаимоотношения контроля БА (неоднозначный: неконтролируемое течение в 50%, частично контролируемое ‒ в 28% и контролируемое ‒ в 22% случаев), одышки (в 83% случаев преимущественно средней и тяжелой степени выраженности) и кашля (неоднозначный: либо незначительный ‒ в 44% случаев, либо приступообразный ‒ в 28% случаев), содержание эозинофилов в мокроте (небольшое (минимальное) количество) и уровень качества жизни больных (низкий ‒ 39% от ДВ), приступы удушья (в 78% случаев умеренно выраженные) и содержание эозинофилов в крови (нормальное количество), а также возраст дебюта заболевания (в 31 год).
Представленные данные свидетельствуют о том, что каждый сформированный кластерным анализом фенотип БА характеризовался только ему свойственными как факторными структурами, так и содержанием отдельных факторов. Следовательно, можно утверждать о наличии отличительных патогенетических механизмов в формировании каждого фенотипа БА на курортном этапе медицинской реабилитации. Из изложенного вытекает и то, что основными синдромами и состояниями БА на курорте (содержание первых двух факторов) можно считать нарушение обструкции бронхов с преходящим или постоянным компонентами, активность аллергического (эозинофильного) воспаления, массу тела, состояние физической работоспособности и качество жизни больных. Все это следует учитывать при формировании индивидуальных реабилитационных программ больных БА на курорте.
Выводы
- Предложенные 7 фенотипов БА на курортном этапе медицинской реабилитации являются патологическими состояниями больных, которые обусловлены разными патогенетическими механизмами.
- Каждый фенотип БА характеризуется только ему свойственными патогенетическими особенностями в виде разной степени выраженности и взаимоотношений изменений клинических и функциональных показателей обструкции бронхов, аллергического (эозинофильного) воспаления, состояния физической работоспособности и качества жизни больных с учетом их гендерного признака, массы тела, возраста дебюта заболевания и особенностей применения лекарственных препаратов.
Установленные патогенетические механизмы каждого из фенотипов БА можно учитывать при формировании индивидуальных программ медицинской реабилитации на курорте.
