Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) – актуальная медико-социальная проблема современности. Широкая распространенность патологии, высокая вероятность возникновения инвалидизирующих и смертельно опасных осложнений вызывают опасения специалистов [34]. 2,8 млн человек ежегодно погибают от ХОБЛ. По прогнозам ВОЗ, к 2030 году ХОБЛ войдет в тройку заболеваний, являющихся основными причинами смертности, уступив лидерство лишь цереброваскулярным и сердечно-сосудистым патологиям [38]. Проанализировав данные эпидемиологического исследования GARD (2014), А.Г.Чучалин отмечает, что в Российской Федерации численность лиц с установленным диагнозом ХОБЛ составляет 15,3% от общей популяции, что позволяет отнести страну к числу имеющих высокую распространенность этого заболевания [29]. Важной характеристикой популяции лиц с ХОБЛ в России является преобладание пациентов с течением средней степени тяжести и тяжелым, высокой частотой госпитализаций по поводу обострения заболевания [37]. На современном этапе ХОБЛ рассматривается как заболевание с признаками поражения, как респираторного тракта, так и имеющее системные проявления [6], которые во многом обусловлены наличием системного воспаления [12, 13]. При этом структурно-функциональные нарушения в дыхательной системе ведут к изменениям гомеостаза в сердечно-сосудистой системе [14, 15], анемии, нарушениям минерального обмена в костной ткани, тревожно-депрессивным психическим расстройствам [24, 28], почечной дисфункции [32]. Известно, что ХОБЛ утяжеляет клиническое течение большинства патологий иных органов и систем [5]. Знания о ХОБЛ как о состоянии, имеющем широкий коморбидный фон, важно для определения тактики ведения пациента [18].
По данным зарубежных исследователей, нарушение функции почек встречается у 10,2% больных ХОБЛ, значимую часть из которых составляют пациенты старше 75 лет [33]. Наличие у больных, госпитализированных с обострением ХОБЛ, хронической болезни почек (ХБП) ассоциировано с повышенным уровнем летальности [46]. В исследованиях Е.В.Болотовой, А.В.Дудниковой [1, 2] продемонстрировано, что у пациентов с ХОБЛ часто встречаются факторы риска развития ХБП. Так, наиболее часто отмечались: повышенные значения С-реактивного белка (в 100% случаев), курение (у 92% обследованных), пожилой возраст (у 78,6% пациентов старше 65 лет), сопутствующая артериальная гипертензия (выявлена у 65,6% больных ХОБЛ) [1]. При этом у подавляющего большинства больных ХОБЛ (92,6%) отмечалось сочетание трех и более факторов риска ХБП [2]. Указанные данные согласуются с результатами исследований, проведенных Д.А.Долгополовой [8], которая указывает, что пациенты, страдающие ХОБЛ, имели следующие факторы риска ХБП: мужской пол (84,1%), пожилой возраст (58,6%), избыток массы тела или ожирение (49,6%), курение (79,3%), повышенные цифры артериального давления (59,3% пациентов).
Д.С.Нургазиева [17] при исследовании скорости клубочковой фильтрации (СКФ) у больных ХОБЛ отмечает, что бóльшая часть пациентов имеет II стадию ХБП. По данным Е.В.Болотовой, А.В.Дудниковой [2] у 37,3% лиц с ХОБЛ имеется снижение СКФ, рассчитанной по формуле CKD-EPI с учетом креатинина сыворотки крови (СКФр), в пределах 89-60 мл/мин/1,73 м2, у 26,7% пациентов отмечается уменьшение СКФр до 59-45 мл/мин/1,73 м2, а 3,3% больных обладают СКФр в границах 44-30 мл/мин/1,73 м2. Вместе с тем, лишь у 4,3% больных ХОБЛ диагноз ХБП устанавливается на догоспитальном этапе [2]. Д.А.Долгополова в своем исследовании [8] показывает, что среди обследованных лиц с ХОБЛ лишь каждый пятый имел оптимальную СКФр, а у 13,1% больных определялась СКФр в пределах 59-45 мл/мин/1,73 м2 (в данной группе пациентов преобладали страдающие тяжелой и крайне тяжелой ХОБЛ) [8]. Около 37% больных ХОБЛ имеют стойкое снижение СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 [3], что превышает общепопуляционный уровень, который по данным F.Mallamaci составляет от 2 до 18% [39]. Выраженное снижение СКФр у больных ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения может свидетельствовать о существенном значении хронической гипоксии в развитии почечной патологии [48]. Имеются данные об отрицательных корреляционных связях между уровнем СКФр и толщиной задней стенки левого желудочка сердца (ТЗСЛЖ), уровнем креатинина и ТЗСЛЖ. По мере снижения фильтрации в клубочках почек нарастает выраженность гипертрофии миокарда левого желудочка сердца (ГЛЖ). Так, Д.А.Долгополовой установлено, что у пациентов с ХОБЛ величина ТЗСЛЖ ˃10,5 мм способствует почечной гипофильтрации [8]. Однако при расчете СКФ по уровню креатинина у лиц с ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения следует учитывать, что низкий индекс массы тела у таких пациентов связан с уменьшением мышечной массы и увеличением выраженности белково-энергетической недостаточности. Это важно ввиду наличия обратной корреляции между значением креатинина и количеством мышечной массы. Усиление катаболических процессов при ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения ведет к дефициту мышечной ткани и, следовательно, уменьшению синтеза креатинина, что демонстрирует ограниченность применения расчета СКФ по формуле CKD-EPI с использованием креатинина [22].
Ввиду ограниченного использования значений креатинина для оценки функции почек, в том числе у больных ХОБЛ, ведутся поиски новых маркеров, более точно отражающих состояние почечной ткани. Одним из найденных и активно использующихся в настоящее время маркеров почечной дисфункции является ингибитор цистеиновых протеиназ – цистатин С. Он экспрессируется содержащими ядра клетками организма и обладает функцией регулятора активации вне- и внутриклеточного протеолиза. Его положительным свойством для изучения почечной функции являются независимость от возраста, массы мышечной ткани пациента и отсутствие влияния гендерных особенностей на его значения. Так же большую точность цистатина С по сравнению с креатинином обеспечивает то, что, свободно фильтрируясь в клубочках почек и метаболизируясь в почечных канальцах, он не подвергается секреции. Преимущества цистатина С, определяемого в сыворотке крови (s-цистатин С), раскрываются в случаях умеренного снижения СКФ (так называемая «слепая зона креатинина» – creatinine blind area) в диапазоне 90-60 мл/мин/1,73 м2. В этом диапазоне отсутствует пропорциональность между креатинином и истинной величиной СКФ, в то время как s-цистатин С показывает значения, наиболее приближенные к реальным значениям СКФ, рассчитанным по экзогенному маркеру. Коэффициент корреляции s-цистатина С и подлинной величины СКФ составляет 0,92, в то время как для креатинина – 0,74 [30]. Помимо этого, s-цистатин С так же обсуждается в качестве маркера кардиоренального синдрома (КРС) [4, 9], что немаловажно для оценки состояния сердечно-сосудистой системы у больных ХОБЛ, так как у последних данная патология легких часто сочетается с поражением сердечно-сосудистой системы [12, 13]. При изучении функции сердечно-сосудистой системы у лиц, имеющих ХБП, Т.Е.Руденко и соавт. [20] показали, что s-цистатин С имеет прямую корреляцию с наличием артериальной гипертензии и сильную корреляционную связь с индексом массы миокарда левого желудочка сердца и ГЛЖ. Так, ГЛЖ была обнаружена у 52% обследуемых, и частота ее встречаемости нарастала по мере выраженности почечной дисфункции, оцениваемой по значению s-цистатина С в сыворотке крови. Так же обнаружена достоверная связь между s-цистатином С и диастолической дисфункцией левого желудочка (ДДЛЖ). Пациенты с ДДЛЖ имели более высокие значения s-цистатина С в сыворотке крови, чем лица без ДДЛЖ (3013,14±337,6 нг/мл и 2088, 12±199,67 нг/мл, соответственно), при этом ДДЛЖ развилась у 46% обследуемых [20]. Даже однократное измерение уровня s-цистатина С позволяет рассчитать значения СКФ с использованием различных формул: наиболее широко распространена формула Хоука (Hoek): СКФ (мл/мин/1,73 м2) = 80,35/s-цистатин С (мг/л) - 4,32 [35]. Референтными значениями s-цистатина С (мг/л) являются: 0,50-0,96 у мужчин; 0,57-0,96 у женщин; у детей до 1 месяца – 1,37-1,89; у детей 1-12 месяцев – 0,73-1,17; у детей старше 1 года – 0,51-0,95 [45]. Помимо s-цистатина С возможно определение цистатина С в моче (u-цистатин С), являющегося маркером тубулярной дисфункции. При отсутствии нарушений процесса реабсорбции в проксимальных канальцах u-цистатин С практически не определяется (его референтные значения составляют 0,096±0,044 мг/л), некоторое повышение значений наблюдается при патологии гломерулярного аппарата почки (0,106±0,133 мг/л), резко же возрастает его уровень при тубулярных заболеваниях и составляет 4,31±3,85 мг/л [45].
Д.В.Долгалев и соавт. [7] показали, что у больных ХОБЛ имеет место обусловленная системными эффектами эндотелиальная дисфункция [7, 40], маркером которой является микроальбуминурия (МАУ). Выраженность МАУ нарастает с утяжелением течения ХОБЛ. МАУ – показатель, преимущественно отражающий патологические изменения в клубочковом аппарате почек [42]. Доказано, что средние значения МАУ у пациентов с ХОБЛ превышают значения показателя у лиц без легочной патологии [3]. У лиц с ХОБЛ легкого течения уровень МАУ составляет порядка 0,05±0,03 г/л, у пациентов со средней степенью тяжести течения заболевания – 0,07±0,04 г/л, а больные ХОБЛ тяжелого течения имеют уровень МАУ до 0,09±0,03 г/л [7]. Ряд исследователей отмечает, что МАУ как маркер поражения почечных структур, определяющийся на ранних стадиях заболевания [47], является неблагоприятным прогностическим фактором в отношении прогрессирования риска кардиоваскулярных событий [43]. Е.Bulcun et al. [27] при изучении частоты встречаемости МАУ и ее связи с клинико-функциональными особенностями ХОБЛ выявили, что на развитие МАУ у больных ХОБЛ влияют системные эффекты и частота обострений заболевания. В исследовании показано, что частота встречаемости МАУ у пациентов с ХОБЛ превышает распространенность МАУ у курящих лиц, имеющих нормальные показатели функции внешнего дыхания [27]. Клинически значимая протеинурия обнаруживается у четверти больных ХОБЛ. Наиболее высокий уровень МАУ определяется у больных ХОБЛ, относящихся к группе D по классификации ABCD, имеющих высокую частоту обострений и выраженную клиническую симптоматику [3]. Связь МАУ с тяжестью течения ХОБЛ и выраженностью гипоксемии может свидетельствовать о наличии общих патогенетических звеньев ХОБЛ и нарушения функции почек, обусловленных гипоксемией [27]. При исследовании уровня альбуминурии следует отдать предпочтение исследованию его уровня в разовой утренней порции мочи, как наиболее информативному и удобному методу. Так же с целью коррекции возможных погрешностей по водному режиму следует проводить расчет соотношения альбумин/креатинин в моче (Ал/Кр). В рекомендациях Научного общества нефрологов России (2012) указаны следующие значения протеинурии: А1 – норма или незначительное повышение (соотношение Ал/Кр˂3,0 мг/ммоль), А2 – умеренное повышение (Ал/Кр находится в диапазоне 3-30 мг/ммоль), А3 – значительное повышение (Ал/Кр˃30 мг/ммоль) [21]. Е.В.Болотова, А.В.Дудникова [3] установили, что значения соотношения Ал/Кр у лиц, не страдающих ХОБЛ, достоверно ниже, чем у пациентов с ХОБЛ (значение соотношения Ал/Кр в группе контроля составило 0,9±0,2 мг/ммоль, в то время как в группе пациентов А (по классификации АBCD) значение Ал/Кр находилось в пределах 5,4±1,7 мг/ммоль, в группе В – 10,8±2,5 мг/ммоль, в группе С – 16,3±6,3 мг/ммоль, а группа D имела наиболее высокое значение соотношения, которое составило 23,4±4,8 мг/ммоль. Так же в проведенном исследовании обращает на себя внимание факт того, что в группе контроля и группе А отсутствовала протеинурия уровня А3 [3]. Соотношение Ал/Кр имеет обратную корреляционную зависимость с показателями парциального давления кислорода в артериальной крови, объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) и форсированной жизненной емкости легких. Помимо этого, отмечается положительная корреляционная связь между значением соотношения Ал/Кр и BODE-индексом (В – body mass index – индекс массы тела; О – obstruction – выраженность бронхиальной обструкции по показателю ОФВ1; D – dyspnea – одышка; Е – exercise tolerance – толерантность к физической нагрузке) у больных ХОБЛ [27]. Значение альбуминурии во многом связано с таким фактором риска развития ХОБЛ, как курение. Так, по данным С.С.Нагайцевой и соавт. [16], у курящих людей и лиц, куривших в анамнезе, значение альбуминурии более 30 мг/л (что соответствует высокому уровню альбуминурии) встречается чаще, чем у некурящих лиц. В проведенном исследовании частота встречаемости альбуминурии в значении 30 мг/л и более у курящих лиц составила 56,9% по сравнению с 42,1% у некурящих участников исследования.
По данным O.Johnston et al. [36], у пациентов, имеющих фенотип ХОБЛ с частыми обострениями, отмечается повышение экскреции β2-микроглобулина (β2МГ) с мочой, что указывает на поражение канальцевого аппарата почек. Известно, что β2МГ – низкомолекулярный белок, состоящий из 100 аминокислот и обладающий молекулярной массой 11800Д, синтезируется макрофагами и лимфоцитами человека [41]. Основным путем выделения его из организма являются почки. При нормальном функционировании мочевыделительной системы этот белок выводится в процессе клубочковой фильтрации и практически полностью реабсорбируется в проксимальных канальцах [49]. При развитии ХБП может возникнуть повышение концентрации β2МГ в сыворотке крови, что является фактором риска отложения его в периферических тканях и сосудистом русле (при условии отложения этого белка в сосудах малого диаметра в головном мозге можно говорить о развитии церебральной амилоидной ангиопатии). Последняя может стать причиной первичных нетравматических кровоизлияний в ткани головного мозга, что, по мнению H.Ochai et al., может объяснить факт преобладания частоты встречаемости геморрагических церебральных кровоизлияний у пациентов, имеющих ХБП, перед лицами общей популяции [41]. Преимущества использования β2МГ в качестве маркера почечной дисфункции определяются стабильностью его концентрации в крови в течение суток, отсутствием гендерных различий. Экскреция маркера с мочой не зависит от диуреза, его изменения наблюдаются лишь при нарушении процесса канальцевой реабсорбции, что ведет к возрастанию его значений в моче. Указанные преимущества делают β2МГ лучшим показателем для расчета СКФ, чем креатинин [49].
Исследования последних лет указывают на наличие взаимосвязи между индексом резистентности почечных сосудов (ИР) (сегментарных, междолевых и аркуатных артерий) и ОФВ1. Наибольшим ИР оказывается у пациентов выраженной симптоматикой и частыми обострениями [3]. Ренальная дисфункция у больных ХОБЛ, обусловленная наличием респираторного ацидоза и дыхательной недостаточности, может являться причиной отечного синдрома даже при неизмененной систолической функции левого желудочка сердца. Выраженность отечного синдрома связана с такими показателями как СКФ, парциальное давление кислорода в артериальной крови, концентрация НСО3-std, суточной протеинурией [10].
Важность выявления ХБП на ранних стадиях у больных ХОБЛ определяется повышенным риском развития кардиоваскулярных событий и возникновения КРС. В настоящее время известно, что ХБП – фактор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [11]. Понятие КРС было определено в сентябре 2008 года на конференции ADQI в Венеции [44]. Из пяти существующих типов КРС (в соответствии с классификацией ADQI) для больных ХОБЛ более характерен пятый тип, возникающий вторично при патологиях, ведущих к развитию дисфункции сердечно-сосудистой системы и почек. Развитие данного типа КРС подробно рассмотрено у больных сепсисом, сахарным диабетом, саркоидозом и красной волчанкой [25, 26].
Однако в современной литературе изучению КРС у больных ХОБЛ уделено недостаточно внимания, что указывает на важность дальнейшего изучения этой темы. Вполне вероятно, что на развитие КРС оказывают влияние взаимоотягощающие общие для ХОБЛ, ХБП и сердечно-сосудистых заболеваний звенья патогенеза (такие как дисфункция эндотелия, системное воспаление) [23]. Выявлению ХБП у больных ХОБЛ стоит уделять пристальное внимание, так как особенностью почечной дисфункции, возникающей у лиц с широким коморбидным фоном, является то, что симптоматика поражений почек зачастую «вытесняется» на второй план ввиду яркой симптоматики основного заболевания [19, 31]. Часто такие проявления ХОБЛ, как сердечно-сосудистая патология, анемический синдром, нарушения костно-минерального обмена рассматриваются лишь как особенности течения основного заболевания, в то время как могут являться проявлениями ХБП [1, 31].
Таким образом, ХОБЛ является патологией, обладающей множеством системных эффектов, и коморбидный фон пациентов, страдающих данным заболеванием, крайне отягощен. В настоящее время исследователи начали обращать большое внимание на нарушение функционального состояния почек у больных ХОБЛ как на важный предиктор развития сердечно-сосудистой патологии. Однако, на сегодняшний день данных, полноценно раскрывающих развитие дисфункции почек у лиц с ХОБЛ, недостаточно, и требуется дальнейшее углубленное изучение данной проблемы.
