В настоящее время хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) считается заболеванием, которое возможно предотвратить и лечить (GOLD, 2017). Согласно положениям современных рекомендаций терапия ХОБЛ должна включать препараты с противовоспалительным эффектом, среди которых наибольшим потенциалом обладает ингибитор фосфодиэстеразы 4 – рофлумиласт [4, 7, 13]. Имеется ряд работ, изучающих эффективность рофлумиласта на частоту обострений [1, 5, 14], функцию внешнего дыхания [8], показатели системного воспаления и его внелегочные проявления у больных ХОБЛ тяжелого течения [3], в том числе с коморбидной патологией [6]. Также встречаются исследования, изучающие диагностические предикторы частых обострений у больных ХОБЛ и прогностические маркеры исходов заболевания [2, 9]. Между тем, не изучена возможность прогнозирования эффективности долгосрочной (в течение 1 года) противовоспалительной терапии с включением рофлумиласта у больных ХОБЛ в зависимости от клинического фенотипа заболевания – «фенотип с редкими обострениями» и «фенотип с частыми обострениями». Это и определило цель нашего исследования – разработать математическую модель прогнозирования эффективности одногодичного лечения больных ХОБЛ «с частыми» и «редкими» обострениями с включением препарата рофлумиласта, на основе дискриминантного анализа путем интегральной оценки клинико-функциональных показателей и маркеров системного воспаления.
Материалы и методы исследования
В открытое проспективное сравнительное исследование включено 60 больных ХОБЛ в возрасте от 40 до 72 лет, среди которых преобладали мужчины (93,3%). Диагноз ХОБЛ выставлен в соответствии с рекомендациями GOLD (2013 г.) на основании анамнеза, клинической картины и результатов дополнительных методов обследования. В соответствии с интегральной оценкой заболевания участники исследования были разделены простым слепым методом на 2 группы: в 1 группу включены больные ХОБЛ с низким риском (n=22), во 2 группу – больные ХОБЛ с высоким риском (n=38). По возрасту, половому признаку, анамнезу курения и длительности заболевания группы были сопоставимыми. Вне зависимости от фенотипа заболевания все пациенты получали регулярную терапию длительнодействующими бронхолитиками (β2-агонисты, М-холинолитики), которая была дополнена пероральным ингибитором фосфодиэстеразы 4 рофлумиластом (Daxas®, NycomedGmbH, Germany) по 500 мкг ежедневно. Длительность наблюдения составила 12 месяцев. К завершению этапа исследованиякаждая группа была разделена на 2 подгруппы в зависимости от полученного ответа на проводимую терапию: подгруппа А – пациенты, у которых терапия была эффективной и подгруппа Б – пациенты, у которых лечение было неэффективным. Эффективность лечения оценивалась в баллах: есть изменение показателя – 1 балл, нет изменения – 0 баллов. Критериями эффективности лечения у пациентов категории «с редкими обострениями» (1 группа) считали: отсутствие обострений за 1 год или 1 эпизод обострения, не требующий госпитализации (1 балл); тест САТ (COPD Assessment Test) 10 баллов и ниже (1 балл); одышка по шкале mMRC (modified Medical Research Council) не более 2 баллов (1 балл); прирост показателя объёма форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) на 11% и более (1 балл). Критерии эффективности лечения у пациентов категории «с частыми обострениями» (2 группа): число обострений 0 или не более 2 обострений, не требующих госпитализации (1 балл); одышка по шкале mMRC не более 2 баллов (1 балл); отсутствие падения ОФВ1 (1 балл). При наборе 4 баллов лечение расценивалось как эффективное, ниже 4 баллов – как неэффективное.
Оценка клинической значимости изменений показателей функции внешнего дыхания проводилась на основе рекомендаций ATS/ERS по стандартизации легочных функциональных тестов (2005 г.) [11]. Увеличение показателя ОФВ1 более, чем на 0,33 л или на 11% в течение определенного интервала времени рассматривается как клинически значимое изменение.
Эпизодом обострения ХОБЛ считали резкое ухудшение самочувствия больного с изменением клинической картины, требующее усиление медикаментозной терапии [10].
Функцию внешнего дыхания оценивали методом спирометрии на аппарате Erich Jaeger GmbH (Германия). Анализировали жизненную ёмкость лёгких (ЖЕЛ), форсированную жизненную ёмкость лёгких (ФЖЕЛ), ОФВ1 и соотношение этих параметров ОФВ1/ФЖЕЛ.
Влияние ХОБЛ на качество жизни пациента оценивали с помощью теста САТ. Выраженность одышки измеряли по шкале mMRC.
Концентрация интерлейкинов (ИЛ) 6,8, фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) и С-реактивного белка (СРБ) в сыворотке крови определялась методом иммуноферментного анализа с использованием тест-наборов фирмы «Вектор-Бест» (Россия).
Комплексное обследование пациентов проводилось дважды – исходно и через 12 месяцев лечения.
Для построения математической модели прогнозирования эффективности терапии использовали следующие исходные клинические и лабораторные критерии: результаты теста САТ, частота возникших обострений ХОБЛ за предыдущий год (ЧОГ), степень выраженности одышки, уровень биомаркеров системного воспаления (фибриноген, СРБ, ФНО- α, ИЛ-6, ИЛ-8).
Общий протокол исследования одобрен Этическим комитетом Амурской государственно медицинской академии. От каждого пациента получено добровольное информированное согласие на проведение исследования и обработку персональных данных.
Результаты исследования обработаны основными методами параметрической вариационной статистики с использованием прикладного программного пакета Statistica10.0. Количественные данные представлены в виде среднего арифметического и стандартного отклонения (M±SD). Дискриминантный анализ проведен с пошаговым включением независимых переменных. Критический уровень значимости принимали менее 0,05.
Результаты исследования и их обсуждение
В ходе исследования установлено, что лечение с применением рофлумиласта было эффективно у 13 (40,9%) пациентов 1 группы (подгруппа 1А) и у 22 (57,9%) 2 группы (подгруппа 2А).
В таблице 1 продемонстрирована динамика клинико-функциональных параметров и показателей системного воспаления у больных ХОБЛ в подгруппах с фенотипом «редкие обострения». В подгруппе с положительным исходом лечения (1А) прирост ОФВ1 составил 12,3%, снизились исходные значения оценочного теста САТ на 19,6% (p<0,01), выраженность одышки на 19,01% (p<0,01), ЧОГ составила 0,51±0,21 раз за год лечения (р<0,001), что ассоциировалось с существенным снижением уровня биомаркеров системного воспаления. В подгруппе 1Б динамика изучаемых показателей была менее заметной.
Определено, что наибольшие различия между подгруппами 1А и 1Б до и после лечения определялись в содержании ИЛ-8, ФНО-α и итогами теста САТ.
Динамика клинико-функциональных и лабораторных показателей в подгруппах пациентов с фенотипом «частые обострения» на фоне терапии рофлумиластом представлена в таблице 2.
Установлено, что в подгруппе 2А в процессе лечения прирост ОФВ1 составил 5,4% (р>0,05), в то время как в подгруппе 2Б отмечалось падение данного показателя на 2,4%, снизились исходные значения теста САТ на 22,1% (р<0,01), выраженность одышки на 23,5% (р<0,01) и ЧОГ на 38,5% (р<0,001). В подгруппе 2Б сдвиги клинической симптоматики, функциональных легочных тестов и лабораторных показателей были статистически менее значимыми. Наибольшие различия между подгруппами 2А и 2Б исходно и после лечения определялись в содержании СРБ, ИЛ-6 и результатами теста САТ.
Таким образом, результаты проведенного исследования показали, что ответ больных ХОБЛ на терапию рофлумиластом неоднозначный. Это может быть связано с сочетанием различных клинических фенотипов ХОБЛ у одного больного [12] . Поэтому в клинической практике очень важно провести отбор пациентов на предполагаемую терапию еще до начала лечения.
С учетом полученных данных, используя дискриминантный аппарат, предложен способ прогнозирования эффективности долгосрочного (в течение 12 месяцев) лечения с включением препарата рофлумиласт в базисную терапию у больных ХОБЛ для каждого из исследуемых фенотипов.
Для больных ХОБЛ фенотипа «с редкими обострениями» дискриминантное уравнение выглядит следующим образом:
Д=0,56×САТ+0,58×ФНО-α+0,14×ИЛ8-14,3,
при значении дискриминантной функции (Д) <0 прогнозируется эффективное лечение рофлумиластом. Вероятность правильного распознавания случая составляет 92,6%.
Для больных ХОБЛ фенотипа «с частыми обострениями» дискриминантное уравнение выглядит следующим образом:
Д=8,44-0,20×САТ-0,39×СРБ-0,12×ИЛ6,
при Д>0 прогнозируется эффективное лечение рофлумиластом. Вероятность правильности классификации составляет 93,3%.
Полученные правила прогноза лечения для больных ХОБЛ в зависимости от фенотипа могут служить вспомогательным инструментом в дифференцированном отборе пациентов для назначения современной противовоспалительной терапии рофлумиластом и позволяют обосновать выбор тактики лечения.
Выводы
- Ответ пациентов с ХОБЛ на терапию с применением современного противовоспалительного препарата рофлумиласт может быть разным – эффективным и недостаточно эффективным, что необходимо учитывать при лечении.
- Разработанные математические модели прогнозирования позволяют решать клиницистам задачу персонифицированного подхода к отбору больных ХОБЛ разных фенотипов для включения препарата рофлумиласт в базисную терапию.
- К факторам, определяющим клиническую эффективность одногодичной терапии с применением препарата рофлумиласт у пациентов c ХОБЛ категории «с редкими обострениями», отнесены: исходные значения оценочного теста САТ, уровни сывороточной концентрации ФНО-α и ИЛ-8; у пациентов категории «с частыми обострениями» – исходные значения оценочного теста САТ и уровни СРБ, ИЛ-6.
