Journals Conferences Monographies Textbooks Regulatorys Event GQW
Submit manuscript
Home / Journals / Bulletin of Rehabilitation Medicine / Volume 2020 Issue 3 (97) / ROLE OF CLONAL GEMOPOEISIS IN DEVELOPMENT OF INDIVIDUAL APPROACHES FOR EARLY DIAGNOSTICS, TREATMENT AND REHABILITATION OF PATIENTS WITH CARDIO-VASCULAR DISEASES
ROLE OF CLONAL GEMOPOEISIS IN DEVELOPMENT OF INDIVIDUAL APPROACHES FOR EARLY DIAGNOSTICS, TREATMENT AND REHABILITATION OF PATIENTS WITH CARDIO-VASCULAR DISEASES
Submit manuscript Download PDF
Text
To cite
Citations:

ROLE OF CLONAL GEMOPOEISIS IN DEVELOPMENT OF INDIVIDUAL APPROACHES FOR EARLY DIAGNOSTICS, TREATMENT AND REHABILITATION OF PATIENTS WITH CARDIO-VASCULAR DISEASES
UDK 616-092.18 Клетка в общей патологии. Патологическая физиология клетки
Demidov O N 1
Shakula A V 2
Gulevatiy G V 3
Sobolev A V 4
Authors:
1.  Institute of Cytology of the Russian Academy of Sciences; National medical research center oncology. N.N. Petrov

2.  National Medical Research Center of Rehabilitation and Balneology

3.  The Moscow City Resort Complex

4.  The Moscow City Resort Complex

Type:
Article
DOI:
https://doi.org/10.38025/2078-1962-2020-97-3-45-49
Pages:
from 45 to 49
Status:
Published
Received:
20.07.2022
Accepted:
02.08.2022
Published:
27.06.2020
Subject area:
UDK 616-092.18 Клетка в общей патологии. Патологическая физиология клетки
Language:
Russian
Keywords:
hemopoietic system, clonal hemopoiesis, cardiovascular pathology, diagnosis, treatment and rehabilitation
Abstract and keywords
Abstract (English):
Recently, due to significant improvement and cheapening of the new generation of full genome sequencing technology, it has become possible to identify acquired mutations in individual cells of the hematopoietic system. This has led to the detection of clones of hematopoietic cells with acquired mutations in certain genes in middle-aged and elderly people and made it possible to characterize a new prepathological state - clonal hemopoiesis. Clonal hemopoiesis is defined as the appearance and clonal expansion of cells of the hemopoietic system with genetic changes that give these cells certain advantages in proliferation and/or resistance to adverse factors in comparison with other hemopoietic cells. This phenomenon is found mainly in individuals after 55 years of age and is practically not found in individuals of young age. At this age, most individuals show signs of cardiovascular pathology of some degree of severity. This review discusses some aspects of the possible impact of clonal hemopoiesis on cardiovascular diseases.

Keywords:
hemopoietic system, clonal hemopoiesis, cardiovascular pathology, diagnosis, treatment and rehabilitation
Text
Publication text (PDF): Read Download
Развитие системы реабилитации больных сердечно-сосудистыми заболеваниями в лечебных учреждениях Российской Федерации занимает одно из важных мест в современной реформе здравоохранения и позволяет существенно повысить эффективность внедрения современных диагностических и реабилитационных технологий [1, 2, 3]. Одним из перспективных методов ранней диагностики рисков возникновения сердечно-сосудистых заболеваний является поиск часто встречаемых генов с мутациями при клональном гемопоэзе. Секвенирование нового поколения стало широко внедряться в клиническую практику, начиная с первых лет XXI века. В отличие от классического метода секвенирования нуклеиновых кислот по Сангеру, секвенирование нового поколения (next generation sequencing, NGS) позволило выявлять мутации, даже если они присутствуют лишь в незначительном количестве клеток изучаемого образца ткани [4, 5]. Так, если для обнаружения мутации классическим секвенированием по Сангеру около 20% клеток в образце ткани должны нести данную мутацию в своем геноме, то секвенирование нового поколения позволяет определить мутацию, когда мутированная аллель встречается у 1% клеток и менее. Преимущества секвенирования нового поколения значительно расширили наши знания о спектре мутаций, встречающихся в опухолях, и подтвердило теорию гетерогенности опухолевой ткани, когда в одной и той же опухоли выявляются опухолевые клетки, несущие различный спектр мутаций [6]. Кровь является наиболее доступным и наиболее часто исследуемым образцом для лабораторного анализа. Неудивительно, что вслед за полногеномным анализом опухолевой ткани, с начала 2000-х годов накопился большой объем данных по анализу клеток крови методом секвенирования нового поколения. Биоинформатический анализ данных результатов показал, что в клетках крови как здоровых людей, так и пациентов с различными заболеваниями, присутствуют клоны клеток, несущих ту или иную мутацию. Наличие подобных клонов с мутациями строго коррелировало с возрастом обследуемого. В возрастной группе от 20 до 45 лет практически не удается обнаружить изменений в геноме клеток крови, в то время как у лиц старше 55 лет клональный гемопоэз выявляется в 10% и более. Под клональным гемопоэзом понимают стабильное обнаружение в не менее 2% клеток крови, генетически модифицированной аллели того или иного гена/ генов, что может приводить к изменениям функций гена и его продуктов, но не сказывается значительно на морфологии клеток. При этом наличие подобных клонов клеток крови само по себе не вызывает немедленно выраженного патологического состояния и появления клонов клеток с мутацией без нарушения клеточной морфологии и без патологических изменений. Со временем клоны клеток с мутациями могут послужить резервуаром для возникновения новых дополнительных мутаций и постепенного возникновения онкологического заболевания. Также следует отметить, что мутации в определенных генах могут менять функции клеток крови, что в свою очередь может оказывать влияние на протекание сопутствующих, в том числе сердечно-сосудистых, заболеваний. Спектр генов с мутациями при клональном гемопоэзе Современные методы секвенирования позволили выявлять мутации в одном или одновременно в нескольких генах, присутствующие даже в небольшом числе клеток анализируемого образца, на больших популяциях людей. Так, в исследовании Джулио Дженовезе с соавторами (2014) были проанализированы результаты полногеномного секвенирования образцов клеток периферической крови более чем 12 тысяч лиц, не отобранных специально по причине наличия онкологического заболевания или гематологических аномалий. Как и ожидалось, признаки клонального гемопоэза были обнаружены у 10% лиц старше 65 лет и только у 1% лиц моложе 50 лет [7]. Список наиболее часто встречаемых генов с мутациями при клональном гемопоэзе приведен в таблице 1. Taблица 1. Перечень наиболее часто мутированных генов при клональном гемопоэзе Table 1. The list of the most frequently mutated genes in clonal hematopoiesis № Название гена/ Gene name Функция продукта гена/ Gene function 1. DNMT3A ДНК (цитозин-5)-метилтрансфераза 3A DNA (cytosine-5-)-methyltransferase 3 alpha 2. ASXL1 Белок эпигенетической регуляции экспрессии генов группы поликомбов Polycomb protein, epigenetic regulator of gene expression 3. TET2 Метил-цитозин диоксигеназа 2 Methylcytosine dioxygenase 2 4. JAK2 Янус киназа 2 Janus kinase 2 5. PPM1D Mg2+/Mn2+ -зависимая белковая фосфтаза 1D Mg2+/Mn2+ -dependent protein phosphatase 1D 6. SF3B1 Сплайсинг фактор 3В субъединица 1 Splicing factor 3b subunit 1 7. SRSF2 Серин-аргининовый сплайсинг фактор 2 Serine-arginine rich splicing factor 2 8. TP53 Транскрипционный фактор р53 Transcriptional factor р53 9. CBL Е3- убиквитин лигаза Е3- ubiquitin ligase 10. MYD88 Адаптерный белок толл-подобных рецепторов Adaptor protein of the Toll-like receptor При проведении подобного исследования на образцах клеток периферической крови фокусной группы онкологических больных без наличия признаков онкогематологической патологии частота встречаемости генов с мутациями менялась, и на лидирующие позиции выходили гены, вовлеченные в клеточный ответ на повреждение ДНК, такие как PPM1D, TP53, ATM [8]. Как следует из таблицы 1, на первом месте по частоте встречаемости в большинстве работ по клональному гемопоэзу находится ген деметилазы DNMT3A. Второе место обычно делят гены TET2 и ASXL1. Третье-четвертое место в ряде работ отводится гену серин-треониновой фосфатазы PPM1D. Мутации в гене PPM1D чаще всего обнаруживают, если в анамнезе обследуемого упоминается история применения химиотерапевтических препаратов. Влияние клонального гемопоэза на заболевания сердечно-сосудистой системы Присутствие описанных выше мутаций в клетках крови может оказывать значительное влияние на сердечно-сосудистую систему и изменять протекание заболеваний. Клональный гемопоэз приводит не только к онкологическим заболеваниям, но также к болезням сердечно-сосудистой и аутоиммунной систем, сокращает продолжительность жизни [9]. Количество нарушений в геноме клеток крови увеличивается с возрастом [10, 11]. Сравнение стволовых клеток крови старых и молодых мышей показало, что у старых особей в костном мозге наблюдается большее количество клонов - это указывает на повышенную скорость мутирования [12]. Уровень клонального гемопоэза коррелирует с повышенной смертностью [13]. Это говорит о том, что клональный гемопоэз влияет на все системы организма. Действительно, была показана связь клонального гемопоэза с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, в частности, атеросклероза. Риск коронарной болезни сердца и инфаркта миокарда увеличивался в 4 раза, по сравнению с пациентами без значительного клонального гемопоэза [14]. Важно подчеркнуть, что к развитию сердечно-сосудистых заболеваний приводили мутации, вызывающие рак крови - DNMT3A, JAK2, ASXL1 и TET2. У больных-носителей этих мутаций сосуды были более кальцинированы, что является признаком развивающегося атеросклероза. Вероятно, это происходило из-за нарушений функций макрофагов, которые при наличии мутации TET2, экспрессируют повышенный уровень цитокинов, например, интерлейкина 1β. В свою очередь, это приводит к воспалению и образованию склеротических бляшек. Показано, что в случае, если к мышиной модели атеросклероза (low-density lipoprotein receptor-deficient (Ldlr-/-) пересаживали клетки костного мозга, мутантные по гену TET2, размер склеротических бляшек значительно увеличивался [15]. На протяжении долгого времени мы занимаемся изучением функций гена PPM1D. Нами была установлена роль данного гена в развитии воспалительных заболеваниях и в онкогенезе [16, 17, 18, 19]. Помимо важности PPM1D в онкологии, было установлено, что PPM1D играет важную роль в атеросклерозе, причем его роль реализуется посредством регуляции образования «пенных» клеток (foam cells) атеросклеротической бляшки [20]. В связи с частой встречаемостью мутаций PPM1D при клональном гемопоэзе [21, 22] и вовлеченностью гена в регуляцию иммунных функций [23], перспективным направлением исследований является изучение влияния подвергшихся изменениям клеток иммунной системы с измененными функциями на протекание болезней сердечно-сосудистой системы. На рисунке 1 показана схема расположения мутаций в данном гене. Рис 1. Структура гена и белка PPM1D с указанием положения мутаций, ассоцированных с клональным гемопоэзом. Fig 1. The structure of PPM1D gene and protein with indication of position of Clonal Hematopoiesis- associated mutations. Как видно на рисунке, мутации, укорачивающие экспрессирующийся белок, располагаются в пятом и шестом экзонах, кодирующих регуляторный домен фосфатазы, что приводит к исчезновению сайтов полиубиквитирования (Ub), являющихся сигналом для протеасомной деградации белка. Таким образом, белок стабилизируется и присутствует в клетке в больших концентрациях, чем в норме. Заключение Таким образом, под клональным гемопоэзом понимают не предлейкозное состояние как, например, миелодисплазийный синдром, а состояние с неопределенным потенциалом (clonal hematopoiesis with indeterminant potential, CHIP), при котором появляются мутации в клетках, способные привести к развитию заболевания. Но это зависит от ряда факторов, в том числе и появления de novo сопутствующих генетических изменений, что большинстве случаев не происходит, и клональный гемопоэз априори не завершается патологическим состоянием. Следовательно, клональный гемопоэз - это потенциальное предпатологическое состояние, оказывающее эффект на сердечно-сосудистую систему. Присутствие CHIP в периферических клетках крови связано с повышенным риском возникновения атеросклероза, что необходимо учитывать при разработке индивидуального протокола диагностики, лечения и реабилитации кардиологических больных [24, 25]. Благодарности: Публикация подготовлена при содействии РНФ, грант № 19-75-20128
References

1. Bubnova M.G., Aronov D.M., Ivanova G.E. i dr. Pilotnyy proekt «Razvitie sistemy reabilitacii bol'nyh serdechno-sosudistymi zabolevaniyami v lechebnyh uchrezhdeniyah Rossiyskoy Federacii». Rezul'taty trehletnego nablyudeniya. Vestnik vosstanovitel'noy mediciny. 2016; 4(74): 2-11.

2. Schegol'kov A.M., Ovchinnikov Yu.V., Anuchkin A.A. i dr. Medicinskaya reabilitaciya bol'nyh ishemicheskoy bolezn'yu serdca posle koronarnogo shuntirovaniya s uchetom ih adaptacionnogo potenciala. Vestnik vosstanovitel'noy mediciny. 2018; 5(87): 8-15.

3. Knyazeva T.A., Nikiforova T.I., Eremushkin M.A. i dr. Povyshenie effektivnosti kardioreabilitacii vklyucheniem metodov metabolicheskoy adaptacii k ishemii miokarda. Vestnik vosstanovitel'noy mediciny. 2019; 3(91): 34-39.

4. Arsenic R, Treue D, Lehmann A, Hummel M, Dietel M, Denkert C, Budczies J. Comparison of targeted next-generation sequencing and Sanger sequencing for the detection of PIK3CA mutations in breast cancer. BMC Clin Pathol. 2015; 15: 20-28. DOI:10.1186/s12907-015-0020-6.

5. Barhatov I.M., Predeus A.V, Chuhlovin A.B. Sekvenirovanie novogo pokoleniya i oblasti ego primeneniya v onkogematologii. Onkogematologiya. 2016; 11(4): 56-63. DOI:10.17650/1818-8346-2016-11-4-22-32.

6. Choi S, Chu J, Kim B, Ha SY, Kim ST, Lee J, Kang WK, Han H, Sohn I, Kim KM. Tumor Heterogeneity Index to Detect Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Amplification by Next-Generation Sequencing: A Direct Comparison Study with Immunohistochemistry. J Mol Diagn. 2019; 21(4): 612-622. DOI:10.1016/j.jmoldx.2019.02.007.

7. Genovese G, Kähler AK, Handsaker RE, Lindberg J, Rose SA, et al. Clonal hematopoiesis and blood-cancer risk inferred from blood DNA sequence. N Engl J Med. 2014; 371(26): 2477-2487. DOI:10.1056/NEJMoa1409405.

8. Coombs CC, Zehir A, Devlin SM, Kishtagari A, Syed A, et al. Therapy-Related Clonal Hematopoiesis in Patients with Non-hematologic Cancers Is Common and Associated with Adverse Clinical Outcomes. Cell Stem Cell. 2017; 21(3): 374-382. DOI:10.1016/j.stem.2017.07.010.

9. Jan M, Ebert B, Jaiswal S. Clonal hematopoiesis. Seminars in Hematology. 2017; 54(1): 43-50. DOI:10.1053/j.seminhematol.2016.10.002.

10. Shlush LI. Age-related clonal hematopoiesis. Blood. 2018; 131(5): 496-504. DOI: 0.1182/blood-2017-07-746453.

11. Zink F, Stacey SN, Norddahl GL, Frigge ML, Magnusson OT, et al. Clonal hematopoiesis, with and without candidate driver mutations, is common in the elderly. Blood. 2017; 130(6): 742-752. DOI:10.1182/blood-2017-02-769869.

12. Verovskaya E, Broekhuis MJ, Zwart E, Ritsema M, van Os R, de Haan G, Bystrykh LV. Heterogeneity of young and aged murine hematopoietic stem cells revealed by quantitative clonal analysis using cellular barcoding. Blood. 2013; 122(4): 523-532. DOI:10.1182/blood-2013-01-481135

13. Jaiswal S, Fontanillas P, Flannick J, Manning A, Grauman PV, et al. Age-related clonal hematopoiesis associated with adverse outcomes. N Engl J Med. 2014; 371(26): 2488-2498. DOI:10.1056/NEJMoa1408617.

14. Jaiswal S, Natarajan P, Silver AJ, Gibson CJ, Bick AG, et al. Clonal Hematopoiesis and Risk of Atherosclerotic Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2017; 377(2): 111-121. DOI:10.1056/NEJMoa1701719.

15. Fuster JJ, MacLauchlan S, Zuriaga MA, Polackal MN, Ostriker AC, et al. Clonal hematopoiesis associated with TET2 deficiency accelerates atherosclerosis development in mice. Science. 2017; 355(6327): 842-847. DOI:10.1126/science.aag1381.

16. Grigorash BB, Uyanik B, Kochetkova EY, Goloudina AR, Demidov ON. Wip1 inhibition leads to severe pro-inflammatory phenotype in skin in response to chemical irritation. J Dermatol Sci. 2017; 87(1): 85-88. DOI:10.1016/j.jdermsci.2017.03.021.

17. Goloudina AR, Kochetkova EY, Pospelova TV, Demidov ON. Wip1 phosphatase: between p53 and MAPK kinases pathways. Oncotarget. 2016; 7(21): 31563-31571. DOI:10.18632/oncotarget.7325.

18. Demidov ON, Kek C, Shreeram S, Timofeev O, Fornace AJ, et al. The role of the MKK6/p38 MAPK pathway in Wip1-dependent regulation of ErbB2-driven mammary gland tumorigenesis. Oncogene. 2007; 26(17): 2502-2506. DOI:10.1038/sj.onc.1210032.

19. Demidov ON, Timofeev O, Lwin HN, Kek C, Appella E, et al. Wip1 phosphatase regulates p53-dependent apoptosis of stem cells and tumorigenesis in the mouse intestine. Cell Stem Cell. 2007; 1(2): 180-190. DOI:10.1016/j.stem.2007.05.020.

20. Le Guezennec X, Brichkina A, Huang YF, Kostromina E, Han W, Bulavin DV. Wip1-dependent regulation of autophagy, obesity, and atherosclerosis. Cell Metab. 2012; 16(1): 68-80. DOI:10.1016/j.cmet.2012.06.003.

21. Ruark E, Snape K, Humburg P, Loveday C, Bajrami I, et al. Mosaic PPM1D mutations are associated with predisposition to breast and ovarian cancer. Nature. 2013; 493(7432): 406-410. DOI:10.1038/nature11725.

22. Hsu JI, Dayaram T, Tovy A, De Braekeleer E, Jeong M, et al. PPM1D Mutations Drive Clonal Hematopoiesis in Response to Cytotoxic Chemotherapy. Cell Stem Cell. 2018; 23(5): 700-713. DOI:10.1016/j.stem.2018.10.004.

23. Uyanik B, Grigorash BB, Goloudina AR, Demidov ON. DNA damage-induced phosphatase Wip1 in regulation of hematopoiesis, immune system and inflammation. Cell Death Discov. 2017; 3: 17018-17022. DOI:10.1038/cddiscovery.2017.18.

24. Zhuchenko N.A., Titel' Yu.B., Yakob O.V., Hammad E.V., Asanov A.Yu. Geneticheskoe testirovanie - osnova prediktivno-personalizirovannoy mediciny. Vestnik vosstanovitel'noy mediciny. 2013; 5(57): 57-66.

25. Truhanov A.I., Skakun S.G., Grechko A.V. Sovremennaya rol' personificirovannoy cifrovoy mediciny v razvitii medicinskoy reabilitacii. Vestnik vosstanovitel'noy mediciny. 2018; 1(83): 2-13.

Support Powered by Editorum,  Instructions
Login or Create
* Forgot password?