Journals Conferences Monographies Textbooks Regulatorys Event GQW
Submit manuscript
Home / Journals / Bulletin of Rehabilitation Medicine / Volume 20 Issue 6 / Modern Approaches to Diagnostics and Correction of Aging
Modern Approaches to Diagnostics and Correction of Aging
Submit manuscript Download PDF
Text
To cite
Citations:

MODERN APPROACHES TO DIAGNOSTICS AND CORRECTION OF AGING
UDK 612.67 Старение. Старость
Gilmutdinova Ilmira R 1
Kudryashova Irina S 2
Kostromina Elena Yu 3
Yakovlev Maksim Yu 4
Yafarova Inessa Kh 5
Gilmutdinov Rinat G 6
Kaverina Irina A 7
Ershov Anton V 8
Isaev Andrey N 9
Moskalev Alexey A 10
Authors:
1.  National Medical Research Center of Rehabilitation and Balneology

2.  National Medical Research Center of Rehabilitation and Balneology

3.  National Medical Research Center of Rehabilitation and Balneology

4.  National Medical Research Center of Rehabilitation and Balneology

5.  National Medical Research Center of Rehabilitation and Balneology

6.  Orenburg Regional Clinical Blood Transfusion Station

7.  Orenburg Regional Clinical Blood Transfusion Station

8.  First Moscow State Medical University named after I.M. Sechenov

9.  Limited Liability Company "DNKOM"

10.  Institute of Biology of the Komi Scientific Center, Ural Branch of the Russian Academy of Sciences; Pirogov Russian National Research Medical University

Type:
Article
DOI:
https://doi.org/10.38025/2078-1962-2021-20-6-96-102
Pages:
from 96 to 102
Status:
Published
Received:
20.07.2022
Accepted:
02.08.2022
Published:
27.11.2021
Subject area:
UDK 612.67 Старение. Старость
Language:
Russian
Keywords:
biomarkery stareniya, geroprotektory, kletochnaya terapiya stareniya, epigeneticheskoe reprogrammirovanie kletok, gemokorrekciya, plazmoferez
Abstract and keywords
Abstract (English):
From the biomedicine point of, view ageing is a natural process, characterized by a gradual decrease in the physiological integrity and adaptive abilities of the body, leading to a violation of its functions and an increase in the risk of death with age. Demographic aging of the population is a serious socio-economic problem, both in Russia and around the world. The main cellular and molecular signs of aging include genome instability, telomere shortening, epigenetic alterations, impaired proteostasis, impaired nutrient recognition, mitochondrial dysfunction, cellular aging, the stem cell pool depletion and changes in intercellular interaction, extracellular matrix rigidity, as well as activation of retrotransposons and chronic inflammation. For these reasons, in modern healthcare, preventing premature aging and treating age-related diseases is becoming a priority task. This review presents modern approaches to the quantitative assessment of the aging process using aging biomarkers as functional parameters reflecting the biological organism age at the molecular, cellular, and organismal levels. This work also considers the actual non-drug and drug interventions allowing to slow down the development of age-associated pathological processes, allowing you to increase the quality and duration of life.

Keywords:
biomarkery stareniya, geroprotektory, kletochnaya terapiya stareniya, epigeneticheskoe reprogrammirovanie kletok, gemokorrekciya, plazmoferez
Text
Publication text (PDF): Read Download
Старение населения является серьезной социально-экономической проблемой, как в России, так и во всем мире. Согласно демографическому прогнозу Института демографии ВШЭ, население России к 2035 году сократится на 1,7 млн человек, число трудоспособных граждан - на 5,4 млн человек. При этом численность экономически активного населения снизится на 2,8 млн человек к 2035 году. Старение населения будет тормозить темпы роста ВВП на 0,23 п.п. в среднем каждый год с 2019-го по 2025-й, несмотря на повышение возраста выхода на пенсию [1]. В связи с этим, в современном здравоохранении значительное внимание уделяется научным разработкам, посвященным работе над предупреждением возникновения преждевременного старения и лечения возрастных заболеваний. С каждым годом все большее количество врачей и ученых обращают свой взор на данную проблематику [2]. Одним из многообещающих подходов является направленное действие на ключевые молекулярные механизмы старения: активация адаптивных систем и подавление патологических процессов клеток организма [3]. На данный момент существует определенная проблема в терминологии, когда мы говорим о старении. В англоязычной литературе выделяют два основных термина - «senescence» и «aging», которые при переводе на русский язык означают «старение». При использовании термина «aging» имеется в виду общие изменения, не все из которых являются неблагоприятными. Термином «senescence» обозначают возрастные изменения организма, вызванные естественным биологическим течением времени, которые, в свою очередь, неблагоприятно влияют на его функции, иными словами - дегенеративные изменения. В отечественной литературе термином «aging» обозначается нормальное (физиологическое старение), а термином «senescence» - патологическое старение [4]. Для обозначения остановки клеточных делений часто употребляют словосочетание «cellular senescence». Программа ООН по исследованию старения в XXI веке, принятая на Валенсийском геронтологическом форуме и утвержденная Всемирной ассамблеей ООН по старению, уделяет большое внимание биомедицинским приоритетам, направленным на изучение фундаментальных механизмов старения и факторов долголетия [4]. Теория старения При старении все изменения происходят на клеточном, молекулярном, тканевом и организменном уровнях. Согласно существующим теориям, все изменения при старении помимо внешних видимых проявлений происходят на молекулярном, клеточном, тканевом и организменном уровнях. К основным клеточным и молекулярным признакам старения можно отнести: нестабильность генома, на который оказывают влияние экзогенные (физические, химические и биологические) факторы, а также эндогенные процессы (свободные радикалы, спонтанные гидролитические реакции и спонтанные ошибки при репликации ДНК); укорочение теломер; эпигенетические альтерации; нарушение протеостаза под воздействием эндогенного и экзогенного стресса; нарушение распознавания питательных веществ, например, инсулинорезистентность в результате снижения уровней GH и IGF-1; митохондриальную дисфункцию со снижением активности дыхательной цепи; клеточное старение с накоплением продуктов сенестентных клеток; истощение пула стволовых клеток и как следствие снижение регенеративного потенциала тканей; изменение межклеточного взаимодействия [5]; жесткость внеклеточного матрикса, включая стохастическую неферментативную модификацию долгоживущих макромолекул [6, 7]; активация ретротранспозонов и хроническое воспаление как результат чрезмерной активации врожденной иммунной системы патогенами, эндогенными обломками клеток, провоспалительными эндогенными агентами, а также избыточными макронутриентами и микробиотой кишечника [8]. Таким образом, патологические изменения на молекулярном и клеточном уровнях являются триггером для запуска механизмов старения, приводящих к возникновению возраст-ассоциированных заболеваний и нарушению функций организма. Для достижения активного долголетия важным является внедрение новых методов воздействия, нацеленных на механизмы старения с целью снижения биологического возраста человека. Одними из наиболее доступных для анализа биомаркерами старения можно назвать показатели биохимического анализа крови [10]. Например, известно, что с возрастом повышается уровень ЛПНП, триглицеридов, гомоцистеина и других биомаркеров, отражающих состояние здоровья организма. Биомаркеры старения В настоящее время активно разрабатываются новые подходы к этиотропному лечению хронических возраст-ассоциированных заболеваний, таких как нейродегенеративных и сердечно-сосудистых патологий. Одним из подходов может стать лечение возраст-зависимых патологий под контролем биомаркеров старения. Биомаркеры возраст-ассоциированных заболеваний, характеризующие определенное заболевание, носят более специфический и клинический характер по сравнению с биомаркерами старения, которые могут не иметь определенной клинической специфики. На данный момент не существует определенного универсального биомаркера, характеризующего процесс старения, в связи с чем актуальным является разработка комплексных панелей оценки биологического возраста. Таким образом, одной из главных задач современной геронтологии является создание совокупного подхода к терапии возраст-ассоциированных заболеваний не только отдельных признаков старения, но и включая вмешательство в механизмы патогенеза на всех уровнях организации [3]. При проведении сравнительного анализа, включающего оценку уровня доказательности, анализ надежности и информативности данных биомаркеров старения, наиболее часто используемых в клинических и исследовательских целях, Hartman A. с коллегами сформировал следующие группы биомаркеров старения [11]: - показатели сердечно-сосудистой системы: АД, ЧСС, исследование гомоцистеина в плазме крови (повышенный уровень >14 нмоль/л) и др.; - маркеры метаболических процессов: холестерин, ЛПВП (уровень менее 40 мг/дл ассоциирован с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний, данный параметр может быть полоспецифичным), ЛПНП (нормальные значения ниже 130 мг/дл), триглицериды (нормальные значения при исследовании натощак ниже 150 мг/дл), глюкоза (нормальные значения 70-99 мг/дл), лептин, а также антропометрические данные - вес, ИМТ, индекс талия/бёдра (waist-to-hip ratio); - маркеры воспаления, иммунитета и инфекции: C-реактивный белок (СРБ) (повышенный уровень 3-10 мг/дл ассоциирован с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний), интерлейкин-6 (ИЛ-6), интерлейкин-10, интерлейкин 1 бета (ИЛ-1b), фибриноген, альбумин (уровень менее 3,9 мг/дл ассоциирован с повышенным риском сердечного приступа, инсульта, функционального снижения у людей старшего возраста), сывороточный белок амилоида A, цитомегаловирус, Т-хелперы и др.; - маркеры нейродегенеративных изменений центральной нервной системы (ЦНС): амилоид β42, тау-белок, F2-изопростаны и др.; - маркеры гиперактивации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГН) системы: кортизол (при измерении в крови нормальные значения 6-23 мг/дл), дегидроэпиандростерон (DHEA), инсулиноподобный фактор роста 1 (Insulin-like Growth Factor-1). Повышение активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси с возрастом приводит к значительной надпочечниковой стимуляции и неконтролируемому гормональному всплеску с последующим истощением (синдром хронической усталости), что в дальнейшем может сказаться на развитии дисрегуляции иммунной системы и дисбиоза [12]; - маркеры симпатической нервной системы: норэпинефрин, адреналин; - маркеры функций органов: креатинин (при измерении в крови нормальные значения <1.5 мг/дл для мужчин и <1.4 мг/дл для женщин), цистатин С (этот маркер может быть более чувствительным, чем креатинин, при оценке функции почек, а также является предиктором сердечно-сосудистых заболеваний, инсульта и хронической почечной патологии), исследование методом ЭКГ и др [13]; - маркеры оксидативного стресса и антиоксиданты; - генетические маркеры: аллельные варианты гена аполипопротеина E; полиморфизм генов, кодирующих ангиотензинпревращающий фермент; мутации митохондриальной ДНК; длина теломеров и др. Методы профилактики преждевременного старения Основным подходом в профилактике преждевременного старения является использование фармакологических и нефармакологических методов. Правильное интуитивное питание, связанное с ограничением калорийности пищи, и регулярная физическая активность являются достаточно изученными методами, доказавшими свою эффективность. Наряду с нефармакологическими методами описано большое количество медикаментозных препаратов и биологически активных добавок, которые в эксперименте in vitro продемонстрировали свое влияние на многие молекулярные и клеточные процессы старения. Наиболее распространенным типом интервенций для современной медицины является использование геропротекторов, в том числе и перепрофилированных лекарственных средств. Для разработки принципов и подходов к их систематизации и валидации учеными в области информационных технологий и геронтологами была создана информационно-аналитическая база Geroprotectors.org [14]. Наиболее выраженным эффектом обладают препараты, направленные на снижение активности взаимосвязанных со старением сигнальных каскадов [15]. В международной базе данных клинических исследований ClinicalTrials.gov Гонсалес-Фрейре М. и соавторами был проведен детальный анализ препаратов с геропротекторным потенциалом. Авторы выделяют узко специфические препараты, воздействующие на разные механизмы клеточного старения, включая сигнальные пути ростовых факторов, омолаживающих факторов GDF11 и GDF8, процессы углеводного и жирового метаболизма, а также инсулин зависимые процессы, сиртуины и элементы NAD+-зависимых путей, реакции белкового синтеза и метаболизма аминокислот, эпигенетические факторы и т.д. [14]. По результатам данной работы можно сделать вывод, что большинство героптотекторов, нацеленных на продление жизни модельных организмов, являются миметиками снижения калорийности питания. Таким образом, снижение калорийности, лечебное голодание и физическая нагрузка относятся к интервенциям с наиболее исследованной и эффективной доказательной базой, на втором месте по уровню доказательности и наличию научной базы можно выделить метформин, ресвератрол и прекурсоры NAD+ [16]. Альтернативными методами терапии старения, помимо использования геропротекторов, можно назвать клеточное репрограммирование, терапию стволовыми клетками и методы экстракорпоральной гемокоррекции. Особое внимание уделяют работам в сфере клеточных технологий, посвященных генетическому перепрограммированию, а также применению факторов роста и цитокинов для оказания паракринного эффекта на тканеспецифичные стволовые клетки [17, 18]. Воодушевляющие результаты были получены как iv vitro на культуре клеток, так и in vivo на модели стареющих и прогероидных мышах, где получилось замедлить процесс изменения эпигенетических биомаркеров старения. В ряде случаев у животных отмечалось повышенное опухолеобразование, кроме того, не во всех исследованиях учитывались долгосрочные эффекты перепрограммирования [19, 20]. Тем не менее, трансплантация перепрограмированных стволовых клеток костного мозга облегчало течение возраст-ассоциированных заболеваний у экспериментальных животных [22]. Следует отметить генную терапию, индуцирующую теломеразную активность, и комплексную генотерапию (FGF21 + + αKlotho + sTGFβR2) [23], а также монотерапию Klotho [24], которые способны замедлять течение различных возраст-зависимых заболеваний. Также, в условиях эксперимента было отмечено, что переливание плазмы крови от молодых доноров старым значительно снижает метиломный биологический возраст образцов тканей [25] Таким образом, в силу малой инвазивности, метод экстракорпоральной гемокоррекции рассматривается в качестве потенциально перспективного метода терапии возрастных изменений. Экстракорпоральная гемокоррекция в антивозрастной медицине Детоксикация, реокоррекция и иммунокоррекция - одни из базовых подходов антивовозрастной медицины. Среди них известен своей эффективностью метод экстракорпоральной гемокоррекции. В частности, применение лечебного плазмафереза как эфферентного метода гемокоррекции, позволяет нормализовать качественный состав крови за счет снижения концентрации эндо- и экзотоксинов (в том числе, продуктов перекисного окисления липидов, например, малонового диальдегида); активного дренажного действия, заключающегося в движении интерстициальной жидкости вместе с продуктами распада по градиенту концентрации (с целью сохранения баланса концентраций различных веществ во внутриклеточном, межклеточном и внутрисосудистом пространстве); восстановление чувствительности рецепторов клеток к восприятию биологических молекул (включая такие гормоны как инсулин, тестостерон, эстрогены и т.д.) [26]. До настоящего времени в рамках антивозрастной медицины в России предлагаемый метод не применялся. Проведенный анализ литературы свидетельствует о том, что на сегодняшний день в мире накоплен положительный опыт применения экстракорпоральных методов гемокоррекции с целью нормализации биомаркеров, ассоциированных со старением. Так, в 2018 году в журнале «Immunity & Ageing» было опубликовано исследование [27] по оценке эффективности плазмафереза с двойной фильтрацией для предотвращения преждевременного старения и продления активного долголетия. Исследование включало 915 человек, в том числе 584 (63,8%) мужчин и 331 женщину (36,2%). Мужской возраст составлял 50,94 ± 10,60, а женский - 51,20 ± 11,84. Оценивали 34 биомаркера крови. На основе комплексного анализа и анализа крови был проведен скрининг биомаркеров старения и были разработаны формулы биологической оценки мужского и женского возраста. Затем была исследована элиминация биомаркеров старения с помощью плазмафереза с двойной фильтрацией. Двойной фильтрационный плазмаферез может снизить биомаркеры старения, в среднем возраст после плазмафереза у мужчин уменьшался на 4,47 года, а у женщин - на 8,36 года. Заключение Современные подходы к диагностике и лечению позволили существенно увеличить продолжительность жизни, оставляя актуальным вопрос старения. В связи с этим, продолжается оценка эффективности и систематизация данных об известных немедикаментозных и фармацевтических методах профилактики преждевременного старения. Целью современной геронтологии и гериатрии является создание комплексной преморбидной терапии и модификация механизмов патогенеза возрастных заболеваний на всех уровнях организации живого. В ходе обзора удалось обобщить существующие взгляды на ключевые механизмы старения и биомаркеры, характеризующие биологический возраст организма, а также взгляды, касаемые влияния на патологические процессы, связанные со старением. Наряду с этим, были рассмотрены интервенции по коррекции биологического возраста организмов с применением геропротекторов, методов репрограммирования клеток, клеточной терапии старения, переливания плазмы. Приведенные в обзоре исследования показывают, что старение поддается количественной оценке с помощью советующих биомаркеров и коррекции под влиянием немедикаментозных и фармацевтических интервенций.
References

1. Scherbakova E.M. Demograficheskiy barometr. Starshie pokoleniya naseleniya Rossii. Demoskop Weekly. 2019; (797-798).

2. Maresova P., Javanmardi E., Barakovic S., Barakovic Husic J., Tomsone S., Krejcar O. et al. Consequences of chronic diseases and other limitations associated with old age - a scoping review. BMC Public Health. 2019; 19(1): 1-17. https://doi.org/10.1186/S12889-019-7762-5

3. Proshkina E.N., Solov'ev I.A., Shaposhnikov M.V., Moskalev A.A. Klyuchevye molekulyarnye mehanizmy stareniya, biomarkery i potencial'nye intervencii. Molekulyarnaya biologiya. 2020; 54(6): 883-921. https://doi.org/10.31857/S0026898420060099

4. Anisimov V.N. Molekulyarnye i fiziologicheskie mehanizmy stareniya. Nauka. Sankt-Peterburg. 2008: 240 s.

5. López-Otín C., Blasco M.A., Partridge L., Serrano M., Kroemer G. The Hallmarks of Aging. Cell. 2013; 153(6): 1194-217. https://doi.org/10.1016/J.CELL.2013.05.039

6. Fedintsev A., Moskalev A. Stochastic non-enzymatic modification of long-lived macromolecules - A missing hallmark of aging. Ageing Research Reviews. 2020; (62): 101097 p. https://doi.org/10.1016/j.arr.2020.101097

7. Selman M., Pardo A. Fibroageing: An ageing pathological feature driven by dysregulated extracellular matrix-cell mechanobiology. Ageing Research Reviews. 2021; (70): 101393. https://doi.org/10.1016/j.arr.2021.101393

8. Franceschi C., Garagnani P., Parini P. et al. Inflammaging: a new immune-metabolic viewpoint for age-related diseases. Nature Reviews Endocrinology. 2018; (14): 576-590. https://doi.org/10.1038/s41574-018-0059-4

9. Halyavkin A.V., Krut'ko V.N. Ot chego my stareem i mozhno li vliyat' na etot process. Vestnik vosstanovitel'noy mediciny. 2018; 1(83): 38-40.

10. Truhanov A.I., Skakun S.G., Grechko A.V. Sovremennaya rol' personificirovannoy cifrovoy mediciny v razvitii medicinskoy reabilitacii. Vestnik vosstanovitel'noy mediciny. 2018; 1(83): 2-13.

11. Hartmann A., Hartmann C., Secci R., Hermann A., Fuellen G., Walter M. Ranking Biomarkers of Aging by Citation Profiling and Effort Scoring. Frontiers in Genetics. 2021; (12): 1-15. https://doi.org/10.3389/FGENE.2021.686320

12. Ayroldi E., Cannarile L., Adorisio S., Delfino D.V., Riccardi C. Role of Endogenous Glucocorticoids in Cancer in the Elderly. International Journal of Molecular Sciences. 2018; V.19: 3774 p. https://doi.org/10.3390/IJMS19123774

13. Willey J.Z., Moon Y.P., Husain S.A., Elkind M.S.V., Sacco R.L., Wolf M. et al. Creatinine versus cystatin C for renal function-based mortality prediction in an elderly cohort: The Northern Manhattan Study. PLOS One. 2020; 15(1): 1-26. https://doi.org/10.1371/JOURNAL.PONE.0226509

14. Moskalev A., Chernyagina E., Kudryavtseva A., Shaposhnikov M. Geroprotectors: A Unified Concept and Screening Approaches. Aging and Disease. 2017; 8(3): 354 p. https://doi.org/10.14336/AD.2016.1022

15. Moskalev A.A., Shaposhnikov M.V., Solovev I.A. Studying the geroprotective effects of inhibitors suppressing aging-associated signaling cascades in model organisms. Medical News of North Caucasus. 2017; 12(3): 342-7.

16. Gonzalez-Freire M., Diaz-Ruiz A., Hauser D., Martinez-Romero J. et al. The road ahead for health and lifespan interventions. Ageing Research Reviews. 2020; (59). https://doi.org/10.1016/J.ARR.2020.101037

17. Yamakawa H., Kusumoto D., Hashimoto H., Yuasa S. Stem Cell Aging in Skeletal Muscle Regeneration and Disease. International Journal of Molecular Sciences. 2020; V.21: 1830 p. https://doi.org/10.3390/IJMS21051830

18. Ling Liu, Gregory W. Charville, Tom H. Cheung, Bryan Yoo, Pauline J. Santos, Matthew Schroeder, Thomas A. Rando. Impaired Notch Signaling Leads to a Decrease in p53 Activity and Mitotic Catastrophe in Aged Muscle Stem Cells. Cell Stem Cell. 2018; 23(4): 544-556.e4. https://doi.org/10.1016/J.STEM.2018.08.019

19. Takahashi K., Yamanaka S. Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors. Cell. 2006; 126(4): 663-76. https://doi.org/10.1016/J.CELL.2006.07.024

20. Sogabe Y., Seno H., Yamamoto T., Yamada Y. Unveiling epigenetic regulation in cancer, aging, and rejuvenation with in vivo reprogramming technology. Cancer Science. 2018; 109(9): 2641 p. https://doi.org/10.1111/CAS.13731

21. Gowing G., Svendsen S., Svendsen C. Ex vivo gene therapy for the treatment of neurological disorders. Progress in Brain Research. 2017; (230): 99-132. https://doi.org/10.1016/BS.PBR.2016.11.003

22. Sugaya K., Vaidya M. Exosomes, Stem Cells and MicroRNA. 2018; (1056): 61-84.

23. Davidsohn N., Pezone M., Vernet A., Graveline A. et al. A single combination gene therapy treats multiple age-related diseases. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2019; 116(47): 23505-11. https://doi.org/10.1073/PNAS.1910073116

24. Kim J.H., Hwang K.H., Park K.S., Kong I.D., Cha S.K. Biological Role of Anti-aging Protein Klotho. American Journal of Lifestyle Medicine. 2015; 5(1): 1 p. https://doi.org/10.15280/JLM.2015.5.1.1

25. Horvath S., Singh K., Raj K., Khairnar S., Sanghavi A., Shrivastava A. et al. Reversing age: dual species measurement of epigenetic age with a single clock. bioRxiv. 2020. https://doi.org/10.1101/2020.05.07.082917

26. Gil'mutdinova I.R., Eremin P.S. Predposylki k ispol'zovaniyu plazmafereza v kompleksnoy terapii i reabilitacii onkologicheskih bol'nyh. Vestnik vosstanovitel'noy mediciny. 2020; 4(98): 131-134.

27. Xufeng Li, Jiren Zhang, Chen Sun, Yuanyuan Zhang, Rui Cai, Shilin Fu, Jingfen Zheng, and Dehai Huang. Application of biological age assessment of Chinese population in potential anti-ageing technology. Immun Ageing. 2018; (15): 33 p.

Support Powered by Editorum,  Instructions
Login or Create
* Forgot password?