Blagoveschensk, Blagoveshchensk, Russian Federation
Vydelenie fenotipa bol'nyh hronicheskoy obstruktivnoy bolezn'yu legkih (HOBL) «s chastymi obostreniyami» rasshiryaet pokazaniya k primeneniyu sovremennoy protivovospalitel'noy terapii, odnako ostaetsya otkrytym vopros o vklyuchenii patogeneticheskoy terapii u bol'nyh HOBL s priznakami sistemnogo vospaleniya v nachale lecheniya v kachestve prioritetnoy shemy.
hronicheskaya obstruktivnaya bolezn', vospalenie, citokiny, roflumilast
ВЛИЯНИЕ ФЕНОТИП-СПЕЦИФИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ НА ВЕРОЯТНОСТЬ РАЗВИТИЯ ОБОСТРЕНИЙ У БОЛЬНЫХ ХОБЛ С ПРИЗНАКАМИ СИСТЕМНОГО ВОСПАЛЕНИЯ
Ó2018. В.И. Павленко, д-р мед.наук, Е.Г. Кулик
ФГБОУ ВО Амурская ГМА Минздрава России, Благовещенск
Выделение фенотипа больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) «с частыми обострениями» расширяет показания к применению современной противовоспалительной терапии, однако остается открытым вопрос о включении патогенетической терапии у больных ХОБЛ с признаками системного воспаления в начале лечения в качестве приоритетной схемы.
Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь, воспаление, цитокины, рофлумиласт.
THE INFLUENCE OF PHENOTYPE-SPECIFIC THERAPY ON THE PROBABILITY OF DEVELOPMENT OF EXACERBATION IN PATIENTS WITH COPD WITH SYMPTOMS OF SYSTEM INFLAMMATION
V.I. Pavlenko, DSci; E.G. Kulik
Amur State Medical Academy, Blagoveshchensk
Isolation of the phenotype of patients with COPD "with frequent exacerbations" expands the indications for the use of modern anti-inflammatory therapy, but the question of including pathogenetic therapy in patients with chronic obstructive pulmonary disease with signs of systemic inflammation at the beginning of treatment as a priority scheme remains open.
Key words: chronic obstructive disease, inflammation, cytokines, roflumilast.
Введение. Обострение хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) приводят к прогрессированию заболевания и ухудшению прогноза заболевания. Процесс восстановления после перенесенного обострения может занимать длительное время. В среднем пациент ХОБЛ переносит от 1 до 4 эпизодов нестабильности в год, при этом их количество обусловлено индивидуальной восприимчивостью к частым обострениям [1]. В настоящее время выделяется фенотип больных ХОБЛ «с частыми обострениями», при котором больные переносят более двух эпизодов в год, разделенных по времени периодом более 1 месяца [2,5]. Основной целью лечения и реабилитации больных является не только купирование возникшего обострения, а на профилактику возникновения последующих событий, с минимальным риском развития системных осложнений [6]. Для этого предложены разные классы препаратов, однако остается открытым вопрос о включении патогенетической терапии у больных ХОБЛ с признаками системного воспаления в начале лечения в качестве приоритетной схемы [3,7].
Цель исследования: изучить влияние фенотип-специфической терапии на вероятность развития обострений у больных ХОБЛ с признаками системного воспаления.
Материал и методы. В проспективном наблюдательном одногодичном исследовании участвовало 69 больныхХОБЛ, группы D (mMRC 2, высокий риск), степень GOLDIII (тяжелое течение), стабильное течениев возрасте от 43 до 72 лет (из них 62 мужчины и 6 женщин).Средняя длительность заболевания составила-14,6±2,5 лет, индекс курящего человека 38,2±3,56 пачка/лет, частота обострения ХОБЛ 2,53±0,09 в год. Диагноз ХОБЛ был выставлен в соответствии с критериями Глобальной инициативы по ХОБЛ (GOLD) 2013г.При поступлении в стационар до назначения лечения все пациенты простым слепым методом разделены на две равноценные группы. Объем получаемого лечения в 1-й группе (n=31) соответствовал схеме предпочтительной терапии, рекомендованной GOLD 2017г., и включал комбинированные бронхолитики длительного действия и ингаляционные глюкокортикостероиды; во 2-й группе (n=38)лечение дополнено пероральным ингибитором фосфодиэстеразы-4 «Даксас» по 0,5 мг 1 раз в день утром ежедневно. Помимо стандартных методик протокол исследования включал определение сывороточного уровня высокочувствительного С-реактивного белка (ВЧ-СРБ), фибриногена (ФГ), интерлейкина (ИЛ)-6, ИЛ-8, фактора некроза опухолей-α (ФНО-α) методом иммуноферментного анализа при поступлении в стационар и через 12 месяцев. Контроль и коррекция лечения проводилась 1 раз в месяц на амбулаторном этапе. Время до наступления последующего обострения рассчитывали в месяцах от начала лечения. Группу здоровых лиц составили 20 курящих добровольцев в возрасте от 40 до 65 лет. На проведение обследования от каждого пациента было получено информированное согласие.
Статистический анализ осуществлялся с использованием программыStatistica 6.0. Полученные данные представлены в виде медианы и интерквартильного размаха Me (25%;75%). Анализ взаимосвязей между параметрами проведен методом ранговой корреляции Спирмена. Анализ влияния лечения на время наступления следующего обострения в течение 1 года проводили методом Каплана-Мейера с использованием для проверки статистических гипотез критерия Кокса-Ментела. Все статистические различия принимались достоверными при р<0,05.
Результаты исследования
Установлено, что исходная сывороточная концентрация биомаркеров системного воспаления (ВЧ-СРБ, фибриногена, ИЛ-6,8, ФНО-α) у больных ХОБЛ обеих групп существенно выше, чем в группе здоровых лиц и составила: ВЧ-СРБ 8,3 (7,6; 9,6) г/л, ФГ 4,2 (3,5;4,8) г/л, ИЛ-6 14,3 (10,0; 24,3) пг/л, ИЛ-8 23,0 (17,0-30,5) пг/л, ФНО-α 8,3(7,8;12,6) пг/л, что совпадает с литературными данными [4]. По исходной концентрации изучаемых биомаркеров системного воспаления группы больных были равноценны. Лабораторный контроль больных через 12 месяцев показал, что на фоне проводимого лечения уровень изучаемых маркеров во 2-й группе стал достоверно ниже, чем в 1-й группе: ВЧ-СРБ на 17,7% (р<0,01), ФГ 10,6 (р<0,05), ИЛ-6 на 12,2 % (р<0,05), ИЛ-8 на 12,1% (р<0,05).
Анализ взаимосвязей между временем до наступления последующего обострения и уровнем воспалительных биомаркеров в изучаемой выборке больных выявил наличие отрицательных корреляционных достоверных связей средней силы с ВЧ-СРБ (R=-0,33, p<0,01), ИЛ-6 (R=-0,34, p<0,01), ФНО-α (R=-0,32, p<0,01).
При расчете коэффициента риска (КР), который представляет собой отношение вероятностей развития обострения в двух группах с учетом их изменения в течение 1 года, было установлено, что больные 2-й группы на фоне лечения имели вероятность развития обострения на 15 % меньше, чем больные 1-й группы (КР=0,85).
Кроме этого, анализ влияния разных схем лечения на время наступления эпизодов обострения показал, что включение ингибитора фосфодиэстеразы-4 «Даксас» (2-я группа) достоверно удлиняет время между последующими обострениями, чем стандартная терапия (р=0,012) ( Рисунок 1).
Заключение. Настоящее исследование показало, что дополнение схемы лечения больных ХОБЛ группы Dфенотип-специфической терапией, приводит к увеличению временного промежутка между обострениями и уменьшению вероятности наступления обострений на фоне лечения. При этом наличие признаков персистирующего воспаления и их корреляции с эпизодами обострений указывает на целесообразность раннего назначения современной противовоспалительной терапии для улучшения течения заболевания и прогноза жизни больных.
Рис.1 Время наступления последующего обострения в обеих группах.
ЛИТЕРАТУРА
- Hurst J.R., Anzueto A., Vestbo J. Susceptibility to exacerbation in COPD // Lancet Respir. Med. 2017. V.5. No.9. P.29.
- Soler-Cataluna J.J., Rodriguez-Roisin R. Frequent chronic obstructive pulmonary disease exacerbators: how much real, how much fictitious? COPD. 2010. No.7. P.276-284.
- Рыбась Е.Г., Нарышкина С.В. Современные представления о противовоспалительной терапии хронической обструктивной болезни легких // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2013. №48. С.90-96.
- Лещенко И.В. , Баранова И.И. Биомаркеры воспаления при хронической обструктивной болезни легких // Пульмонология. 2012. №2. С.108-117.
- Пат. 2428696 05.10.2009 РФ. Способ уточняющей диагностики обострения хронической обструктивной болезни легких / В.И. Павленко.
- Павленко В.И., Нарышкина С.В., Кулик Е.Г. Прогнозирование избыточной сосудистой жесткости при сочетанной кардиопульмональной патологии // Системный анализ в медицине (САМ 2016): материалы X международной научной конференции / под общей редакцией В.П. Колосова. 2016. С. 125-127.
- Павленко В.И., Кулик Е.Г., Нарышкина С.В. Анализ эффективности терапии обострения хронической обструктивной болезни легких // Материалы VI Съезда врачей-пульмонологов Сибири и Дальнего Востока (с международным участием). Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания, Амурская государственная медицинская академия, Министерство здравоохранения Амурской области, Российское респираторное общество, 2015. С. 103-106.
1. Hurst J.R., Anzueto A., Vestbo J. Susceptibility to exacerbation in COPD // Lancet Respir. Med. 2017. V.5. No.9. P.29.
2. Soler-Cataluna J.J., Rodriguez-Roisin R. Frequent chronic obstructive pulmonary disease exacerbators: how much real, how much fictitious? COPD. 2010. No.7. P.276-284.
3. Rybas' E.G., Naryshkina S.V. Sovremennye predstavleniya o protivovospalitel'noy terapii hronicheskoy obstruktivnoy bolezni legkih // Byulleten' fiziologii i patologii dyhaniya. 2013. №48. S.90-96.
4. Leschenko I.V., Baranova I.I. Biomarkery vospaleniya pri hronicheskoy obstruktivnoy bolezni legkih // Pul'monologiya. 2012. №2. S.108-117.
5. Pat. 2428696 05.10.2009 RF. Sposob utochnyayuschey diagnostiki obostreniya hronicheskoy obstruktivnoy bolezni legkih / V.I. Pavlenko.
6. Pavlenko V.I., Naryshkina S.V., Kulik E.G. Prognozirovanie izbytochnoy sosudistoy zhestkosti pri sochetannoy kardiopul'monal'noy patologii // Sistemnyy analiz v medicine (SAM 2016): materialy X mezhdunarodnoy nauchnoy konferencii / pod obschey redakciey V.P. Kolosova. 2016. S. 125-127.
7. Pavlenko V.I., Kulik E.G., Naryshkina S.V. Analiz effektivnosti terapii obostreniya hronicheskoy obstruktivnoy bolezni legkih // Materialy VI S'ezda vrachey-pul'monologov Sibiri i Dal'nego Vostoka (s mezhdunarodnym uchastiem). Dal'nevostochnyy nauchnyy centr fiziologii i patologii dyhaniya, Amurskaya gosudarstvennaya medicinskaya akademiya, Ministerstvo zdravoohraneniya Amurskoy oblasti, Rossiyskoe respiratornoe obschestvo, 2015. S. 103-106.
