Blagoveschensk, Blagoveshchensk, Russian Federation
Blagoveschensk, Blagoveshchensk, Russian Federation
Blagoveschensk, Blagoveshchensk, Russian Federation
Blagoveschensk, Blagoveshchensk, Russian Federation
Razrabotan sposob prognozirovaniya nevynashivaniya beremennosti rannih srokov pri citomegalovirusnoy infekcii, osnovannyy na opredelenii v krovi placentarnogo faktora rosta. Ispol'zovanie ego v klinicheskoy praktike rasshiryaet vozmozhnosti diagnostiki ugrozy preryvaniya rannih srokov pri citomegalovirusnoy infekcii dlya svoevremennogo lecheniya i vyrabotki optimal'noy taktiki vedeniya beremennosti s cel'yu snizheniya perinatal'noy zabolevaemosti i smertnosti.
citomegalovirusnaya infekciya, pervyy trimestr beremennosti, ugroza preryvaniya, placentarnyy faktor rosta
СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ НЕВЫНАШИВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ РАННИХ СРОКОВ ПРИ ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ
Ó 2018. И.А. Андриевская1, д-р биол. наук, И.В. Довжикова1, д-р биол. наук, Т.А. Баталова2, д-р биол. наук, Н.Р. Григорьев, д-р мед. наук, К.К. Петрова1, Н.Г. Приходько1
1Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания, Благовещенск, 2Амурская государственная медицинская академия, Благовещенск
Разработан способ прогнозирования невынашивания беременности ранних сроков при цитомегаловирусной инфекции, основанный на определении в крови плацентарного фактора роста. Использование его в клинической практике расширяет возможности диагностики угрозы прерывания ранних сроков при цитомегаловирусной инфекции для своевременного лечения и выработки оптимальной тактики ведения беременности с целью снижения перинатальной заболеваемости и смертности.
Ключевые слова: цитомегаловирусная инфекция, первый триместр беременности, угроза прерывания, плацентарный фактор роста.
A METHOD OF PREDICTING OF MISCARRIAGE AT EARLY PREGNANCY IN CYTOMEGALOVIRUS INFECTION
I.A. Andriyevskaya, D.Sci; I.V. Dovzhikova, D.Sci ; T.A. Batalova, D.Sci ; N.P. Grigoryev, D.Sci; K.K. Petrova, N.G. Prokhodko
Far-Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration, Amur State Medical Academy, Blagoveshchensk
A method for predicting miscarriage at early pregnancy in cytomegalovirus infection based on the determination of placental growth factor in the blood was developed. Its use in clinical practice expands the possibilities of diagnosing miscarriage at early pregnancy in cytomegalovirus infection for timely treatment and development of optimal tactics of pregnancy management in order to reduce perinatal morbidity and mortality.
Key words: cytomegalovirus infection, first trimester of pregnancy, threatening miscarriage, placental growth factor.
Введение
Высокий процент гестационных потерь (20-25%) и широкое распространение цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции среди женщин репродуктивного возраста (75-90%) [7, 8] указывают на медико-социальную значимость данной проблемы. Важно и то, что ЦМВ обладает высокой тератогенной значимостью – второе место после вируса краснухи, что способствует нарушению морфогенеза плаценты и эмбриональных структур, пролонгирующих прерывание и невынашивание беременности ранних сроков [4, 9, 10].
Вышеизложенные данные определяют необходимость разработки прогностических критериев угрозы прерывания при данной патологии у женщин, что позволит снизить число репродуктивных потерь за счет формирования групп риска и комплекса лечебных мероприятий.
Формализация задачи: повышение точности способа прогнозирования невынашивания беременности ранних сроков при ЦМВ инфекции.
На сегодняшний день диагностике и прогнозированию невынашивания беременности, в том числе инфекционного генеза посвящено немало работ [1, 3, 5, 6]. Вместе с тем, в литературе отсутствуют данные, доказывающие вовлеченность плацентарного фактора роста в патогенез ранних выкидышей при цитомегаловирусной инфекции. Необходимость использования в диагностике осложнений беременности ранних сроков определяется его проангиогенными свойствами, посредством которых происходит регуляция морфогенеза плаценты и васкуляризация ворсин, что обеспечивает процессы инвазии трофобласта и формирование маточно-плацентарного кровообращения [13, 14]. Его секреция гигантскими клетками трофобласта является сигналом, инициирующим и координирующим васкуляризацию в decidua и плаценте во время раннего эмбриогенеза [11]. Неадекватное формирование и дисфункция сосудов плаценты приводят к развитию недостаточности первой волны инвазии трофобласта и обусловленную этим редукцию маточно-плацентарного кровообращения, гипоплазию плаценты и задержку внутриутробного развития эмбриона [8]. Эти данные согласуются с результатами исследования A. Khaliq и соавт. [12], которые считают, что локализация в большом количестве мРНК и протеина плацентарного фактора роста в синцитиокапиллярной мембране ворсин плаценты указывает на то, что данный фактор может выступать как паракринный медиатор формирования кровеносных сосудов плаценты в процессе ангиогенеза.
Таким образом, плацентарный фактор роста следует рассматривать как важную регуляторную составляющую при ЦМВ инфекции, определяющую события, которые характеризуют прерывание и невынашивание беременности ранних сроков.
Изучение содержания плацентарного фактора роста в сыворотке крови позволит оценить характер процессов имплантации при ЦМВ инфекции.
Вышеизложенное явилось основанием к исследованию показателей плацентарного фактора роста, определяемого в сыворотке крови женщин при ЦМВ инфекции на первом триметре беременности, для прогноза угрозы невынашивания. Наши исследования позволили установить количественные показатели плацентарного фактора роста в сыворотке крови, которые являются определяющими для отбора женщин высокой группы риска по невынашиванию беременности ранних сроков при ЦМВ инфекции.
Способ осуществляют следующим образом:
У беременных с выявленной ЦМВ инфекцией на первом триместре исследуют сыворотку крови, полученную из цельной крови, взятой из локтевой вены утром натощак в количестве 5 мл. Определение уровня антител (иммуноглобулин, Ig) класса М к ЦМВ и показателей плацентарного фактора роста (PlGF) проводят методом иммуноферментного анализа с использованием стандартных тест-систем ЦМВ-IgМ-ИФА-БЕСТ (Россия) и Quantikine PlGF Human (США). Учет реакции проводят на иммуноферментном анализаторе согласно протоколам для постановки иммуноферментного анализа от фирмы-производителя в сыворотке крови.
При уровне антител IgМ к ЦМВ 2,0 ЕД/мл и более и показателях плацентарного фактора роста 53,70 пг/мл и менее прогнозируют прерывание беременности ранних сроков, что позволяет акушеру-гинекологу своевременно назначить адекватную терапию.
Достоверность способа была подтверждена нашими исследованиями [2]. Было обследовано 45 беременных на первом триместре беременности, из них – 20 были ЦМВ-серопозитивными (1 группа) и 25 – ЦМВ-серонегативными (2 группа). В 1 группе диагностировано обострение ЦМВ инфекции, о чем свидетельствовал высокий уровень антител IgМ к ЦМВ 2,0±0,16 ЕД/мл (оптическая плотность контрольного образца – 0,210 ЕД/мл). Показатели плацентарного фактора роста по сравнению со 2 группой (69,00±1,28 пг/мл) уменьшались до 53,70±1,61 пг/мл (р =0,000). Все женщины 1 группы имели клинические признаки угрозы прерывания беременности, которая, несмотря на проводимую сохраняющую терапию, закончилась самопроизвольным выкидышем.
Таким образом, учитывая достоверность различий, показатель плацентарного фактора роста в сыворотке крови женщин при ЦМВ инфекции на первом триместре беременности 53,70 пг/мл и менее, определяемый до начала терапии, является прогностическим маркером угрозы прерывания беременности.
Статистический анализ исходных данных осуществлялся с использованием лицензионных пакетов прикладных программ Microsoft Excel 2007, Statistiсa 6.0.
Точность метода составляет 88,2%, чувствительность – 83,3%, специфичность – 90,9,7%. Предсказательная ценность положительного теста составляет 95,2%, предсказательная значимость отрицательного теста – 71,4%.
Пример 1. Беременная А., 24 г., находилась на стационарном лечении в акушерском отделении патологии беременности ДНЦ ФПД. Повторно беременная. Диагноз: Беременность 8-9 недель. Угрожающий аборт. Хроническая ЦМВ инфекция стадия обострения.
При обследовании была проведена ПЦР диагностика содержимого цервикального канала, выявлено ДНК ЦМВ, при иммуноферментном исследовании сыворотки крови – типоспецифические антитела к ЦМВ классов M и G. Уровень антител IgМ к ЦМВ – 2,2 ЕД/мл. Диагностировано обострение ЦМВ инфекции.
Определен плацентарный фактор роста, показатели соответствовали 53,2 пг/мл. Заключение: прогнозируется угроза прерывания беременности с неблагоприятным исходом.
Беременной назначен курс сохраняющей терапии, который результатов не дал. Боли в низу живота усилились, появились кровянистые выделения из половых путей. На сроке 9 недель произошло прерывание беременности, что подтвердило правильность прогноза.
Пример 2. Беременная С., 25 л., находилась на стационарном лечении в акушерском отделении патологии беременности ДНЦ ФПД. Повторно беременная. Диагноз: Беременность 9-10 недель. Отягощенный акушерско-гинекологический анамнез. Хроническая ЦМВ инфекция, латентное течение.
При обследовании была проведена ПЦР диагностика. ДНК ЦМВ не выявлено. При иммуноферментном исследовании сыворотки крови определялись типоспецифические антитела к ЦМВ класса G. Диагностировано латентное течение хронической цитомегаловирусной инфекции.
Определен плацентарный фактор роста, показатели составили 71,3 пг/мл. Заключение: физиологическое течение беременности.
У данной пациентки беременность пролонгировалась и завершилась родами в срок 38-39 недель. Данный клинический пример подтверждает возможность прогнозирования физиологического течения беременности
Заключение
Преимущество заявляемого метода состоит в том, что у беременных с ЦМВ инфекцией на основании высокочувствительных современных лабораторных методов исследования производится определение в крови плацентарного фактора роста. В клинической практике это позволит снизить угрозу перинатальных потерь за счет своевременного выявления беременных группы риска и начала адекватных лечебных мероприятий.
Данный способ неинвазивен, обладает быстротой исполнения с использованием стандартных тест-систем, что позволяет широко использовать его в практическом здравоохранении.
ЛИТЕРАТУРА
- Подходы к диагностике цитомегаловирусной инфекции в акушерстве и неонатологии / М.Л.Алексеева, А.Н.Екимов, В.Е.Екимова и др. // Проблемы репродукции. 2010. №5. С.52-56.
- Плацентарный фактор роста как маркер угрозы ранних самопроизвольных выкидышей при цитомегаловирусной инфекции / Андриевская И.А., Луценко М.Т., Петрова К.К. и др. // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2017. № 64. С. 55-59.
- Дубровина С.О., Маклюк А.М. Способ прогнозирования невынашивания беременности ранних сроков инфекционного генеза: Патент РФ № 2444734, 10.03.2010.
- Кулаков В.И., Гуртовой Б.Л. , Орджоникидзе Н.В., Тютюнник В.Л. Цитомегаловирусная инфекция в акушерстве. В помощь практическому врачу. М: ГАОЭТАР-МЕД, 2001. 32с.
- Способ прогнозирования невынашивания беременности в ранние сроки: Пат. 2501017 РФ / Левкович М.А., Линде В.А., Палиева Н.В. и др. // Официальный бюл. «Изобретения. Полезные модели». 2013. №34.
- Способ прогнозирования невынашивания во втором триместре беременности: Пат. 2340899 РФ / Левченко М.В., Орлов В.И. // Официальный бюл. «Изобретения. Полезные модели». Полезные модели. 2008. № 34.
- Луценко М.Т., Андриевская И.А., Довжикова И.В. Морфофункциональная характеристика фетоплацентарного комплекса у беременных, перенесших обострение герпес-вирусной инфекции, и патоморфологические изменения в органах плода // Архив патологии. 2010. Т. 72., № 4. С. 47-49.
- Милованов А.П., Фокин Е.И., Рогова Е.В. Основные патогенетические механизмы хронической плацентарной недостаточности. Архив патологии. 1995. Т.57, №4. С. 11–15.
- Раздинский В.Е., Запертова Е.Ю., Миск В.В. Генетические и иммунологические аспекты привычного невынашивания беременности // Акушерство и гинекология. 2005. С. 6.
- Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности // Иммунологические аспекты невынашивания беременности. М., 2007. С. 70-71.
- Purification and characterization of a naturally occurring vascular endothelial growth factor-placenta growth factor heterodimer / DiSalvo J, Bayne ML, Conn G et al. // J Biol Chem 1995. V. 270. P. 7717-7723.
- Automated evaluation of angiogenic effects mediated by VEGF and PLGF homo-and heterodimers / Kurz H., Wilting J., Sandau K. et al. // Microvasc Res. 1998. V. 55(1). P. 92-102.
- Decidual vascularization and the expression of angiogenic growth factors and proteases in first trimester spontaneous abortions / Plaisier M., Dennert I., Rost E. et al. // Hum. Reprod. 2009. V. 24(1). P. 185-97.
- Plasma Placenta Growth Factor Levels in Midtrimester Pregnancies / Tjoa M.L., van Vugt J.M., Mulders M.A. et al. // Obstet Gynecol. 2001. V.98(4). P. 600-607.
1. Podhody k diagnostike citomegalovirusnoy infekcii v akusherstve i neonatologii / M.L.Alekseeva, A.N.Ekimov, V.E.Ekimova i dr. // Problemy reprodukcii. 2010. №5. S.52-56.
2. Placentarnyy faktor rosta kak marker ugrozy rannih samoproizvol'nyh vykidyshey pri citomegalovirusnoy infekcii / Andrievskaya I.A., Lucenko M.T., Petrova K.K. i dr. // Byulleten' fiziologii i patologii dyhaniya. 2017. № 64. S. 55-59.
3. Dubrovina S.O., Maklyuk A.M. Sposob prognozirovaniya nevynashivaniya beremennosti rannih srokov infekcionnogo geneza: Patent RF № 2444734, 10.03.2010.
4. Kulakov V.I., Gurtovoy B.L. , Ordzhonikidze N.V., Tyutyunnik V.L. Citomegalovirusnaya infekciya v akusherstve. V pomosch' prakticheskomu vrachu. M: GAOETAR-MED, 2001. 32s.
5. Sposob prognozirovaniya nevynashivaniya beremennosti v rannie sroki: Pat. 2501017 RF / Levkovich M.A., Linde V.A., Palieva N.V. i dr. // Oficial'nyy byul. «Izobreteniya. Poleznye modeli». 2013. №34.
6. Sposob prognozirovaniya nevynashivaniya vo vtorom trimestre beremennosti: Pat. 2340899 RF / Levchenko M.V., Orlov V.I. // Oficial'nyy byul. «Izobreteniya. Poleznye modeli». Poleznye modeli. 2008. № 34.
7. Lucenko M.T., Andrievskaya I.A., Dovzhikova I.V. Morfofunkcional'naya harakteristika fetoplacentarnogo kompleksa u beremennyh, perenesshih obostrenie gerpes-virusnoy infekcii, i patomorfologicheskie izmeneniya v organah ploda // Arhiv patologii. 2010. T. 72., № 4. S. 47-49.
8. Milovanov A.P., Fokin E.I., Rogova E.V. Osnovnye patogeneticheskie mehanizmy hronicheskoy placentarnoy nedostatochnosti. Arhiv patologii. 1995. T.57, №4. S. 11–15.
9. Razdinskiy V.E., Zapertova E.Yu., Misk V.V. Geneticheskie i immunologicheskie aspekty privychnogo nevynashivaniya beremennosti // Akusherstvo i ginekologiya. 2005. S. 6.
10. Sidel'nikova V.M. Privychnaya poterya beremennosti // Immunologicheskie aspekty nevynashivaniya beremennosti. M., 2007. S. 70-71.
11. Purification and characterization of a naturally occurring vascular endothelial growth factor-placenta growth factor heterodimer / DiSalvo J, Bayne ML, Conn G et al. // J Biol Chem 1995. V. 270. P. 7717-7723.
12. Automated evaluation of angiogenic effects mediated by VEGF and PLGF homo-and heterodimers / Kurz H., Wilting J., Sandau K. et al. // Microvasc Res. 1998. V. 55(1). P. 92-102.
13. Decidual vascularization and the expression of angiogenic growth factors and proteases in first trimester spontaneous abortions / Plaisier M., Dennert I., Rost E. et al. // Hum. Reprod. 2009. V. 24(1). P. 185-97.
14. Plasma Placenta Growth Factor Levels in Midtrimester Pregnancies / Tjoa M.L., van Vugt J.M., Mulders M.A. et al. // Obstet Gynecol. 2001. V.98(4). P. 600-607.
