сотрудник
Национальный исследовательский Томский политехнический университет ( заместитель директора)
сотрудник
сотрудник
сотрудник
сотрудник
сотрудник
Обсуждаются проблемы диагностики и лечения нейроэндокринных опухолей, представляющих собой гетерогенную группу онкологических заболеваний с разнообразными клиническими проявлениями и биологическими особенностями, зависящих как от локализации и распространенности опухолевого процесса, так и от проявлений гормональной секреции. Несмотря на то, что нейроэндокринные опухоли являются достаточно редкими, в настоящее время отмечается непрерывный рост заболеваемости. Особое внимание в данной работе уделяется изучению роли высокоаффинных соматостатиновых рецепторов (sstr), рассматриваемых в качестве основных мишеней в тераностике данной группы онкологической патологии. В связи с невозможностью использования нативного соматостатина, в настоящее время активно применяются его неприродные синтетические аналоги. В отличие от нативного соматостатина, связывающегося со всеми sstr (1–5) с высокой аффинностью и специфичностью, аналоги соматостатина взаимодействуют sstr2, sstr3 и sstr5. Диагноз нейроэндокринных опухолей обычно ставится на основании клинической симптоматики, данных гистологического и иммуногистохомического исследований с оценкой гормональной экспрессии. К сожалению, использование традиционных диагностических методов не всегда в полной мере позволяет оценить распространенность опухолевого процесса, что обусловливает необходимость создания новых визуализирующих агентов. Применение методов ядерной медицины, особенно выполнение ПЭТ исследований, в данном случае демонстрирует высокие показатели чувствительности и специфичности. Стремительное развитие персонифицированной медицины позволяет использовать эффективные молекулярные мишени также и для радионуклидной терапии онкологических заболеваний. Относительно недавно этот принцип был применен для нейроэндокринных опухолей с применением пары 68Ga-DOTATATE/177Lu-DOTA-октреотид, которые успешно используются во многих ядерных медицинских центрах. Таким образом, в настоящее время меченные аналоги соматостатина широко используются как для радионуклидной диагностики нейроэндокринных опухолей, так и для радионуклидной терапии указанных новообразований. Методы ядерной медицины обладают высокими показателями чувствительности и специфичности, особенно при выполнении ПЭТ-исследований. Многоцентровые исследования в отношении радионуклидной терапии нейроэндокринных опухолей продемонстрировали высокие показатели ее эффективности и доказали безопасность ее применения. В то же время в Российской Федерации зарегистрирован лишь один препарат для визуализации нейроэндокринных опухолей – 111In-октреотид, что обуславливает необходимость выполнения исследований по разработке новых отечественных диагностических и терапевтических радиофармпрепаратов.
нейроэндокринные опухоли, соматостатиновые рецепторы, радиофармпрепараты, тераностика
Нейроэндокринные опухоли (НЭО) представляют собой редкую и достаточно гетерогенную группу онкологических заболеваний с разнообразной клинико‑морфологической симптоматикой и биологическими особенностями. По эпидемиологическим данным, бόльшая часть НЭО представлена опухолями желудочно‑кишечного тракта и поджелудочной железы, что составляет 1–4 % всех злокачественных образований (ЗНО) пищеварительной системы и 60 % всех НЭО. Бронхопульмональные НЭО представлены 3 % всех ЗНО данной локализации и примерно 25 % всех НЭО. Несмотря на то, что НЭО считаются достаточно редкой онкологической патологией, в настоящее время отмечается непрерывный рост заболеваемости, в частности вследствие повышения качества диагностики на основе широкого внедрения в медицинские стандарты эндоскопических методов исследования.
1. Sundin A., Rockall A. Therapeutic monitoring of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors: the challenges ahead // Neuroendocrinology. 2012. Vol. 96. P. 261–271.
2. Eads J.R., Meropol N.J. A new era for the systemic therapy of neuroendocrine tumors // Oncologist. 2012. Vol. 17. P. 326–338.
3. Tan E.H., Tan C.H. Imaging of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors // World J. Clin. Oncol. 2011. Vol. 2. P. 28–43.
4. Oberg K.E., Reubi J.C., Kwekkeboom D.J. et al. Role of somatostatins in gastroenteropancreatic neuroendocrine tumor development and therapy // Gastroenterology. 2010. Vol. 139. 742–753.
5. Ambrosini V., Campana D., Tomassetti P. et al. PET/CT with 68Gallium-DOTA-peptides in NET: an overview // Eur. J. Radiol. 2011. Vol. 80. P. 116–119.
6. Lindholm D.P., Oberg K. Biomarkers and molecular imaging in gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors // Hormone and Metabol. Res. 2011. Vol. 43. P. 832–837.
7. Pfeifer A., Knigge U., Mortensen J. et al. Clinical PET of neuroendocrine tumors using 64Cu-DOTATATE: first-in-humans study // J. Nucl. Med. 2012. Vol. 53. P. 1207–1215.
8. Kulke M.H., Siu L.L., Tepper J.E. et al. Future directions in the treatment of neuroendocrine tumors: consensus report of the National Cancer Institute neuroendocrine tumor clinical trials planning meeting // J. Clin. Oncol. 2011. Vol. 29. P. 934–943.
9. Herder W.W., Hofland L.J., Lely A.J. et al. Somatostatin receptors in gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours // Endocrine-Related Cancer. 2003. Vol. 10. P. 451–458.
10. Wang L., Tang K., Zhang Q. et al. Somatostatin receptor-based molecular imaging and therapy for neuroendocrine tumors // BioMed Res. Internat. 2013. Vol. 2013. 102819.
11. Maecke H.R., Reubi J.C. Somatostatin Receptors as Targets for Nuclear Medicine Imaging and Radionuclide Treatment // J. Nucl. Med. 2011. Vol. 52. P. 841–844.
12. Zhang H., Moroz A.M., Serganova I. et al. Imaging expression of the human somatostatin receptor subtype-2 reporter gene with 68Ga-DOTATOC // J. Nucl. Med. 2011. Vol. 52. P. 123–131.
13. Kam B.L., Teunissen J.J., Krenning E.P. et al. Lutetiumlabelled peptides for therapy of neuroendocrine tumours // Eur. J. Nucl. Med. Molec. Imaging. 2012. Vol. 39. P. 103–112.
14. Wong K.K., Waterfield R.T., Marzola M.C. et al. Contemporary nuclear medicine imaging of neuroendocrine tumours // Clin. Radiol. 2012. Vol. 67. P. 1035–1050.
15. Naswa N., Bal C.S. Divergent role of 68Ga-labeled somatostatin analogs in the workup of patients with NETs: AIIMS Experience // Recent Results in Cancer Res. 2012. Vol. 194. P. 321–351.
16. Srirajaskanthan R., Kayani I., Quigley A.M. et al. The role of 68Ga-DOTATATE PET in patients with neuroendocrine tumors and negative or equivocal findings on 111In-DTPA-octreotide scintigraphy // J. Nucl. Med. 2010. Vol. 51. P. 875–882.
17. Poeppel T.D., Binse I., Petersenn S. et al. 68Ga-DOTATOC versus 68Ga-DOTATATE PET/CT in functional imaging of neuroendocrine tumors // J. Nucl. Med. 2010. Vol. 52. P. 1864–1870.
18. Desai K., Watkins J., Woodward N. et al. Use of molecular imaging to differentiate liver metastasis of colorectal cancer metastasis from neuroendocrine tumor origin // J. Clin. Gastroenterol. 2011. Vol. 45. P. 8–11.
19. Treglia G., Castaldi P., Rindi G. et al. Diagnostic performance of Gallium-68 somatostatin receptor PET and PET/CT in patients with thoracic and gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours: a meta-analysis // Endocrine. 2012. Vol. 59. P. 80–87.
20. Ezziddin S., Lohmar J., Yong-Hing C.J. et al. Does the pretherapeutic tumor SUV in 68Ga DOTATOC PET predict the absorbed dose of 177Lu octreotate? // Clin. Nucl. Med. 2012. Vol. 37. P. 141–147.
21. Kwekkeboom D.J., Boen L.K., Martijn E. et al. Somatostatin receptor-based imaging and therapy of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors // Endocr. Relat. Cancer. 2010. Vol. 10. P. 53–73.
22. Garske U., Sandstrom M., Johansson S. et al. Lessons on tumour response: imaging during therapy with 177Lu-DOTAoctreotate a case report on a patient with a large volume of poorly differentiated neuroendocrine carcinoma // Theranostics. 2012. Vol. 2. P. 459–471.
23. Strosberg J.R., Fine R.L., Choi J. et al. First-line chemotherapy with capecitabine and temozolomide in patients with metastatic pancreatic endocrine carcinomas // Cancer. 2011. Vol. 117. P. 268–275.
24. Ширяев С.В., Оджарова А.А., Орел Н.Ф. и соавт. Сцинтиграфия с 111In- октреотидом в диагностике карциноидных опухолей различных локализаций и высокодифференцированного нейроэндокринного рака поджелудочной железы // Мед. радиол. и радиац. безопасность. 2008. Т. 53. № 1. С. 53–62.
25. Лишманов Ю.Б., Чернов В.И. Национальное руководство по радионуклидной диагностике. Том 1. – Томск: STT. 2010.
26. Kayani I., Bomanji J.B., Groves A. et al. Functional imaging of neuroendocrine tumors with combined PET/CT using 68Ga- DOTATATE (Dota-DPhe1, Tyr3-octreotate and 18F-FDG // Cancer. 2008. Vol. 112. P. 2447–2455.
27. Gabriel M., Decristoforo C., Kendler D. et al. 68Ga-DOTATE 3-octreotide PET in neuroendocrine tumors: comparison with somatostatin receptor scintigraphy and CT // J. Nucl. Med. 2007. Vol. 48. P. 508–518.
28. Poeppel T.D., Binse I., Petersenn S. et al. 68Ga-DOTATOC versus 68Ga-DOTATATE PET/CT in functional imaging of neuroendocrine tumors // Journal of Nuclear Medicine. 2011. Vol. 52. P. 1864–1870.
29. Wild D., Mäcke H.R., Waser B. et al. 68Ga-DOTANOC: a first compound for PET imaging with high affinity for somatostatin receptor subtypes 2 and 5 // Eur. J. Nucl. Med. Molec. Imaging. 2005. Vol. 32, P. 724.
30. Pfeifer A., Knigge U., Mortensen J. et al. Clinical PET of neuroendocrine tumors using 64Cu-DOTATATE: first-in-humans study // J. Nucl. Med. 2012. Vol. 53. P. 1207–1215.
31. Meisetschläger G., Poethko T., Stah A. et al. Gluc-Lys([18F]FP)-TOCA PET in patients with SSTR-positive tumors: biodistribution and diagnostic evaluation compared with [111In] DTPA-octreotide // J. Nucl. Med. 2006. Vol. 47. P. 566–573.
32. Ambrosini V., Campana D., Bodei L. et al. 68Ga-DOTANOC PET/CT clinical impact in patients with neuroendocrine tumors // J. Nucl. Med. 2010. Vol. 51. P. 669–673.
33. Burstein H.J., Sun Y., Dirix L.Y. et al. Neratinib, an irreversible ErbB receptor tyrosine kinase inhibitor, in patients with advanced ErbB positive breast cancer // J. Clin. Oncol. 2010. Vol. 28. P. 1301–1307.
34. Idée J.M., Louguet S., Ballet S. et al. Theranostics and contrast-agents for medical imaging: a pharmaceutical company viewpoint // Quant. Imaging Med. Surg. 2013. Vol. 3. Suppl. 6. Р. 292–297.
35. Kelkar S.S., Reineke T.M. Theranostics: combining imaging and therapy // Bioconjug. Chem. 2011. Vol. 22. P. 1879–1903.
36. Чернов В.И., Брагина О.Д., Синилкин И.Г. и соавт. Радиоиммунотерапия в лечении злокачественных образований // Сиб. онкол. журнал. 2016. Т. 15. № 2. С. 101–106.
37. Чернов В.И., Брагина О.Д., Синилкин И.Г. и соавт. Радионуклидная тераностика злокачественных образований // Вестник рентгенол. радиол. 2016. T. 97. № 5. С. 306–313.
38. Чернов В.И., Брагина О.Д., Синилкин И.Г. и соавт. Радиоиммунотерапия: современное состояние проблемы // Вопросы онкол. 2016. T. 62. № 1. С. 24–30.
39. Denoye D., Pouliot N. Radionuclide theranostics in cancer // J. Mol. Imaging Dynam. 2013. Vol. 4. Suppl. 1. P. 1–2.
40. Jandl T., Revskaya E., Jiang Z. et al. Complement dependent cytotoxicity of an antibody to melanin in radioimmunotherapy of metastatic melanoma // Immunotherapy. 2013. Vol. 5. P. 357–364.
41. Hicks R.J. Use of molecular targeted agents for the diagnosis, staging and therapy of neuroendocrine malignancy // Cancer Imaging. 2010. Vol.10. P. 83–91.
42. Baum R.P., Kulkarni H.R. Theranostics: From molecular imaging using Ga-68 labeled tracers and PET/CT to personalized radionuclide therapy – the bad BERKA Experience // Theranostics. 2012. Vol. 2. P. 437–447.
43. Oh S., Prasad V., Lee D.S. et al. Effect of peptide receptor radionuclide therapy on somatostatin receptor status and glucose metabolism in neuroendocrine tumors: intraindividual comparison of 68Ga-DOTANOCPET/CT and 18F-FDG PET/CT // Internat. J. Molec. Imaging. Vol. 2011. Article ID 524130.
44. Ezziddin S., Lohmar J., Yong-Hing C.J. et al. Does the pretherapeutic tumor SUV in 68Ga DOTATOC PET predict the absorbed dose of 177Lu octreotate? // Clin. Nucl. Med. 2012. Vol. 37. P. 141–147.
45. Savelli G., Bertagna F., Franco F. et al. Final results of a phase 2A study for the treatment of metastatic neuroendocrine tumors with a fixed activity of 90Y-DOTA-D-Phe1-Tyr3 octreotide // Cancer. 2012. Vol. 118. P. 2915–2924.
46. Valkema R., Pauwels S., Kvols L.K. et al. Survival and response after peptide receptor radionuclide therapy with [90Y-DOTA0, Tyr3]octreotide in patients with advanced gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors // Sem. Nucl. Med. 2006. Vol. 36. P. 147–156.
47. Forrer F., Waldherr C., Maecke H.R. et.al Targeted radionuclide therapy with 90Y-DOTATOC in patients with neuroendocrine tumors // Anticancer Res. 2006. Vol. 26. P. 703–707.
48. Kwekkeboom D. J., De Herder W.W., Kam B.L. et al. Treatment with the radiolabeled somatostatin analog [177Lu-DOTA0, Tyr3]octreotate: toxicity, efficacy, and survival // J. Clin. Oncol. 2008. Vol. 26. № 13. P. 2124–2130.
49. Kam B.L., Teunissen J.J., Krenning E.P. et al. Lutetiumlabelled peptides for therapy of neuroendocrine tumours // Eur. J. Nucl. Med. Molec. Imaging. 2012. Vol. 39. Supplement 1. P. 103–112.
50. Kwekkeboom D.J., de Herder W.W., van Eijck C.H. J. et al. Peptide receptor radionuclide therapy in patients with gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors // Sem. Nucl. Med. 2010. Vol. 40, P. 78–88.
51. Kunikowska J., Krґolicki L., Hubalewska-Dydejczyk A., Mikolajczak R. et al. Clinical results of radionuclide therapy of neuroendocrine tumours with 90Y-DOTATATE and tandem 90Y/177Lu-DOTATATE: which is a better therapy option? // Eur. J. Nucl. Med. Molec. Imaging. 2011. Vol. 38. P. 1788–1797.
52. Чернов В.И., Медведева А.А., Синилкин И.Г. и соавт. Опыт разработки инновационных радиофармпрепаратов в Томском НИИ Онкологии // Сиб. онкол. журнал. 2015, Приложение 2. С. 45–47.
