Благовещенск, Амурская область, Россия
Благовещенск, Амурская область, Россия
Благовещенск, Амурская область, Россия
В научной литературе отсутствуют сведения об эффективности применения беклометазона дипропионата/формотерола фумарата в виде экстрамелкодисперсного аэрозоля для ингаляций у больных бронхиальной астмой (БА) с осмотической гиперреактивностью дыхательных путей (БА). Цель исследования – изучить дополнительные возможности направленного применения беклометазона дипропионата/формотерола фумарата у пациентов с БА, нацеленные на уменьшение чувствительности бронхов к осмотическому стимулу и достижение лучшего контроля. Обследованы 16 больных с легкой персистирующей БА и доказанной осмотической гиперреактивностью дыхательных путей, у которых проводился анализ клинических симптомов астмы, оценивались контроль БА по Asthma Control Test (АСТ), вентиляционная функция легких, реакция дыхательных путей на ингаляцию аэрозоля дистиллированной воды (ИДВ) исходно и после 12-недельного курса терапии беклометазона дипропионатом/формотерола фумаратом в дозе, эквивалентной тяжести БА. К концу периода лечения 81% больных имели хороший контроль (≥20-24 баллов по результатам АСТ), 19% достигли полного контроля (25 баллов), значение АСТ в среднем по группе составило 22,5±3,0 баллов (р=0,00001). Уменьшилась частота возникновения эпизодов затрудненного дыхания в дневное (χ2=18,66; р<0,001) и ночное время (χ2=12,96; р<0,001). Наряду с положительной динамикой клинической картины наблюдалось достоверное увеличение параметров функции внешнего дыхания: ОФВ1 с 92,1±3,9 до 102,1±3,4% (р=0,0296); СОС25-75 с 56,8±7,0 до 76,8±4,3% (р=0,0058). На фоне 12-недельного лечения у 75% больных наблюдался регресс реакции на ИДВ6 ΔОФВ1 с -18,1±2,3 до -5,3±1,9% (р=0,0001); ΔСОС25-75 с -27,5±3,8 до -7,8±3,3% (р=0,0003). Таким образом, результаты клинического исследования показали, что у больных БА с осмотической гиперреактивностью дыхательных путей использование экстрамелкодисперсного аэрозоля для ингаляций беклометазона дипропионат/формотерола фумарат в течение 12 недель приводит к уменьшению клинических симптомов, улучшению контроля над астмой, снижению реактивности дыхательных путей на гипоосмотический стимул
бронхиальная астма, контроль астмы, осмотическая гиперреактивность дыхательных путей, лечение бронхиальной астмы
Бронхиальная астма (БА) является острой проблемой здравоохранения не только в России, но и во всем мире в связи с высокой распространенностью. С учетом наличия различных видов терапии для лечения астмы, в настоящее время все еще сохраняет актуальность проблема отсутствия и поддержания контроля над течением данного заболевания у ряда больных [6]. Это связано с тем, что БА является гетерогенным заболеванием, и на ее течение могут влиять различные экзогенные триггеры. К последним относятся низкая температура и высокая относительная влажность окружающего воздуха [3]. В ранее опубликованных исследованиях, проведенных в ДНЦ ФПД с целью изучения влияния экологически обусловленных стимулов на дыхательные пути, было доказано, что наличие осмотической гиперреактивности у больных БА сопряжено с генетической предрасположенностью [2]. Такие генетические дефекты запускают каскад биохимических реакций (свободно-радикального окисления), приводящих к клеточной дисфункции и дисбалансу воспалительных медиаторов, что оказывает негативное действие на дыхательную систему [2]. Существует необходимость разрабатывать персонализированный подход к лечению таких больных. Основываясь на ранее проведенные многоцентровые исследования, мы предположили, что целенаправленное применение беклометазона дипропионата/формотерола фумарата в виде экстрамелкодисперсного аэрозоля для ингаляций у больных БА в сочетании с осмотической гиперреактивностью дыхательных путей позволит повлиять на патологические процессы, вызываемые экзогенными факторами [4, 5, 9].
Цель данного исследования заключалась в изучении эффективности терапии экстрамелкодисперсным аэрозолем для ингаляций фиксированной комбинации беклометазона дипропионата/формотерола фумарата у больных БА с осмотической гиперреактивностью дыхательных путей.
Материалы и методы исследования
В клиническое исследование были включены 16 пациентов – 6 мужчин и 10 женщин (средний возраст 38,7±2,9 лет) с легкой персистирующей БА и отсутствием адекватного контроля над заболеванием согласно результатам Asthma Control Test (АСТ). Диагноз был выставлен согласно Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) в соответствии с Международными согласительными документами [6].
Исследование было одобрено локальным Комитетом по биомедицинской этике ДНЦ ФПД (протокол №121 от 25.10.17), проведено с соблюдением Федерального закона 323-ФЗ от 21 ноября 2011 г. «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» (с изменениями от 25 июня 2012 г.), требований Хельсинкской декларации «Этические принципы проведения медицинских исследований с участием людей в качестве субъектов исследования» с поправками 2013 г. и нормативными документами «Правила надлежащей клинической практики в Российской Федерации», утвержденными Приказом №200 от 01.04.2016 МЗ РФ. Перед началом участия в исследовании от всех пациентов было получено письменное информированное согласие. Все пациенты были способны соблюдать требования и ограничения, предусмотренные данным исследованием.
До визита скрининга все пациенты ежедневно в течение 3 месяцев получали стабильную терапию ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС) или сочетанием ИГКС с длительно действующими β2-агонистами (ДДБА) с соблюдением режима дозирования в соответствии с текущей инструкцией по медицинскому применению соответствующего препарата или рекомендациям врача по лечению.
Дизайн исследования включал в себя 2 фазы: скрининг (визит 1) и период лечения. Длительность периода лечения составляла 12 недель, во время этого периода пациенты посетили клинику дважды с целью контроля получаемой терапии: через 6 недель от начала терапии (визит 2) и по окончании исследования (визит 3). Пациенты, отвечающие критериям включения, после визита скрининга прекращали приём ранее назначенной противовоспалительной терапии и начинали получать последующие 12 недель беклометазона дипропинат/формотерола фумарат (Foster®, Chiesi) при помощи дозированного аэрозольного ингалятора по 100/6,0 мкг 2 раза в сутки. Для купирования неотложных состояний на протяжении всего исследования пациенты использовали ингаляционный короткодействующий β2-агонист (КДБА) сальбутамол.
Комплексное обследование на всех визитах включало опрос больных с последующей оценкой основных физикальных данных, анкетирование при помощи вопросника Asthma Control Test (АСТ), проведение инструментальных и лабораторных методов исследования. На 1 и 3 визитах больным для определения реакции дыхательных путей на гипоосмолярный стимул выполнялась стандартизированная бронхопровокационная проба путём ингаляции аэрозоля дистиллированной воды (ИДВ) [7]. Методика включала в себя две последовательные ингаляции длительностью 3 минуты каждая. Для первой ингаляции использовали 30 мл стерильного раствора 0,9% натрия хлорида, при второй такое же количество дистиллированной воды. Объем и температура ингалируемых растворов были одинаковыми у всех пациентов. Для генерации аэрозоля использовали ультразвуковой ингалятор (Tomex L2, Польша), работающий на полной мощности, средний диаметр частиц распыляемого аэрозоля – 3 мкм (диапазон диаметров частиц 0,5÷10 мкм), производительность 0÷4,5 см3/мин, производительность наддува 20 дм3/мин, при стабилизированной температуре 37,3ºС (310±4К), рабочая ёмкость сосуда для раствора – 30 см3. Ингаляции проводились при спокойном дыхании с произвольной частотой в положении сидя. Пациент дышал ртом через загубник, присоединённый при помощи 2-ходового клапана к сосуду с ингалируемой жидкостью. Дыхание через нос исключалось путем наложения носового зажима.
Реакция дыхательных путей в ответ на пробу ИДВ оценивалась по изменению параметров вентиляционной функции лёгких при проведении спирометрического исследования на аппарате Easy on-PC (ndd Medizintechnik AG, Швейцария) в соответствии со стандартами ATS/ERS [8]. Определяли жизненную емкость легких (ЖЕЛ) и основные параметры кривой «поток-объем» форсированного выдоха (ПОФВ): ФЖЕЛ, ОФВ1, ОФВ1/ЖЕЛ, ПОС, МОС50, МОС75, СОС25-75. Спирометрические исследования выполнялись до бронхопровокации, затем после предварительной ингаляции 0,9% раствора натрия хлорида и после ингаляции дистиллированной воды на 1 и 5 минутах восстановительного периода. В результате оценивалась разница между абсолютными значениями показателей спирометрии до и после бронхопровокационного теста и выражалась в процентах от исходного значения (Δ, %). Гиперреактивность дыхательных путей на гипоосмолярный стимул диагностировали при падении ОФВ1 после ИДВ более, чем на 10% от исходного значения. По завершению бронхопровокационного теста пациентам с бронхоспазмом на пробу ИДВ с целью купирования проводилась ингаляция аэрозоля сальбутамола в дозе 400 мкг.
Для определения обратимости бронхиальной обструкции у больных БА выполнялся бронходилатационный тест с β2-агонистом сальбутамолом в дозе 400 мкг. Проба считалась положительной при увеличении ОФВ1 на ≥12% и ≥200 мл через 15 минут после ингаляции сальбутамола.
Статистический анализ полученных в процессе исследования данных проводился на основе стандартных методов вариационной статистики. Для определения достоверности различий использовали парный критерий t (Стьюдента), для всех величин принимались во внимание уровни значимости р˂0,05. Анализ распространённости признака в сравниваемых группах (частота альтернативного распределения) проводили по критерию χ² (К.Пирсона) для четырехпольной таблицы.
Результаты исследования и их обсуждение
Анализ данных, полученных на скрининге показал, что клинически значимые проявления астмы за предшествующий месяц в виде дневных эпизодов затрудненного дыхания испытывали 100% больных, ночные эпизоды затрудненного дыхания зафиксированы у 75%, различный по интенсивности и характеру дневной кашель у 68,8%, ночной кашель у 50%, дистанционные (слышимые) хрипы наблюдались у 63%, в ежедневном использовании КДБА для облегчения симптомов нуждались 75% больных (рис. 1). Согласно результатам опросника АСТ все пациенты при визите 1 имели результат ≤19 баллов, среднее значение составило 14,4±1 баллов.
Рис. 1. Клиническая характеристика больных БА (% от общего числа больных в группе).
При оценке клинической картины у больных БА после 12-недельного периода лечения была выявлена отчётливая положительная динамика в течении заболевания (рис. 1). Терапия беклометазона дипропионатом/формотерола фумаратом способствовала существенному снижению выраженности симптомов, частота проявления которых статистически значимо регрессировала. Среди клинических проявлений БА дневные эпизоды затруднённого дыхания отмечали только 18,8% больных (χ2=18,66; р<0,001), ночные – 16,3% (χ2=12,96; р<0,001), дневной кашель – 12,5% (χ2=8,29; р<0,01), слышимые хрипы при дыхании и кашель в ночное время отсутствовали у 100% больных (соответственно, χ2=11,78, р<0,001; χ2=8,7, р<0,01). Применение исследуемого препарата привело к достоверному снижению общего потребления КДБА. В 100% случаев больные не нуждались в дополнительном ежедневном приёме препаратов неотложной помощи (χ2=16,13, р<0,001).
Одним из важных маркеров правильности назначенной противоастматической терапии является величина контроля БА, так как его результат отражает не только тяжесть течения заболевания, но и косвенным образом подтверждает ответ пациента на назначенное лечение. Уже к 6 неделе терапии была отмечена положительная динамика в лечении по данным вопросника АСТ, результат которого в среднем по группе составлял 20,0±1,5 баллов (р=0,0016), двое больных к концу 6 недели полностью контролировали своё заболевание (25 баллов АСТ). На визите завершения исследования наблюдалось значимое увеличение числа пациентов с достижением лучшего значения контроля над астмой согласно вопроснику АСТ. После 12 недель терапии исследуемым препаратом в стабильной дозе значение АСТ по группе составило 22,5±3,0 баллов (р=0,00001). Доля пациентов, достигших уровня контроля ≥20-24 баллов по результатам АСТ, составила 81%, полного контроля (25 баллов) достигли 19% больных.
Показателем эффективности лечения в данном исследовании явился и прирост спирометрических параметров. Если в начале исследования в среднем по группе регистрировались нарушения проходимости мелких дыхательных путей, то по окончанию периода наблюдения, одновременно с положительной динамикой клинической картины заболевания, у больных прослеживалось увеличение всех показателей форсированного выдоха (табл. 1). Величины ФЖЕЛ, ОФВ1, ОФВ1/ЖЕЛ, МОС50, МОС75, СОС25-75 на момент визита 3 в процентном соотношении были достоверно выше по сравнению с исходными значениями (визит 1), с высокой степенью различий на уровне мелких дыхательных путей. Нами получена тесная корреляционная связь между уровнем контроля над заболеванием (АСТ) и проходимостью дистальных бронхов МОС75 (r=0,50; р=0,047).
Таблица 1
Вентиляционная функция легких у больных БА в динамике (М±m)
|
Показатель |
Визит 1 |
Визит 2 |
Визит 3 |
Значимость различий (р) |
||
|
ФЖЕЛ, % долж. |
104,8±4,2 |
110,8±4,5 |
112,3±4,5 |
р1=0,2609 |
р2=0,2717 |
р3=0,023 |
|
ОФВ1, % долж. |
92,1±3,9 |
100,3±4,4 |
102,1±3,4 |
р1=0,2908 |
р2=0,5417 |
р3=0,0296 |
|
ОФВ1/ЖЕЛ, % долж. |
87,5±2,9 |
92,5±2,5 |
93,6±1,9 |
р1=0,2333 |
р2=0,5274 |
р3=0,0185 |
|
ПОС, % долж. |
99,1±6,7 |
109,1±6,2 |
111,3±4 |
р1=0,3559 |
р2=0,5209 |
р3=0,0659 |
|
МОС50, % долж. |
66,5±5,8 |
79,3±6,6 |
80,3±4,7 |
р1=0,1925 |
р2=0,6615 |
р3=0,0078 |
|
МОС75, % долж. |
49,8±5,1 |
64,4±7,1 |
66±4,2 |
р1=0,1277 |
р2=0,6839 |
р3=0,0042 |
|
СОС25-75, % долж. |
56,8±7,0 |
74,6±7,5 |
76,8±4,3 |
р1=0,1121 |
р2=0,2638 |
р3=0,0058 |
Примечание: здесь и далее р – достоверность различий показателя между визитами (парный метод): р1 – между визитом 1 и визитом 2; р2 – между визитом 2 и 3; р3 – между визитами 1 и 3.
На рисунке 2 представлены абсолютные значениях скоростных параметров в динамике. Если ко 2 визиту наблюдалась статистически недостоверная тенденция к увеличению величин ОФВ1 с 3,10±0,15 до 3,35±0,20 л (р=0,21); МОС50 с 3,0±0,27 до 3,59±0,31 л/с (р=0,14); МОС75 с 1,0±0,12 до 1,28±0,16 л/с (р=0,12) и СОС25-75 с 2,53±0,22 до 2,95±0,30 (р=0,22), то к 3 визиту отмечался достоверный прирост по сравнению с показателями, полученными во время скрининга. Прирост ОФВ1, МОС50, МОС75 и СОС25-75 (л/с) в среднем по группе составил 0,38±0,16 л (р=0,028); 0,66±0,22 л/с (р= 0,008); 0,35±0,12 л/с (р=0,009); 0,60±0,20 л/с (р=0,01), соответственно.
Рис. 2. Динамика показателей бронхиальной проходимости (данные указаны в абсолютных значениях).
При сравнительном анализе спирометрических показателей при проведении бронходилатационного теста с β2-агонистом установлено: если в начале терапии исследуемым препаратом был найден выраженный прирост всех скоростных параметров в ответ на введение сальбутамола, то на фоне лечения происходило угасание реакции. Так, во время визита 1 прирост ОФВ1 составил 14,4±2,9%, МОС50 46,5±9,2%, МОС75 47,9±10,9%, по окончанию лечения было отмечено достоверное снижение прироста ОФВ1 до 4,9±1,3% (р=0,0015), МОС50 до 16,1±6,1% (р=0,001) и МОС75 до 13,2±7,2 (р=0,0022), достигнутые приросты не превышали пределов повторяемости. На рисунке 3 отражена динамика значений ΔОФВ1, ΔМОС50 и ΔМОС75 в процессе лечения.
Важным критерием эффективности проводимой терапии в данном клиническом исследовании являлось уменьшение величины ∆ОФВ1 при проведении бронхопровокационной пробы ИДВ. В начале терапии все больные активно реагировали на ультразвуковую ингаляцию гипотонического раствора, что сопровождалось во всех случаях ухудшением проходимости дыхательных путей с выраженным снижением всех показателей (табл. 2), кроме того, после ИДВ была отмечена и высокая скорость восстановления бронхиальной проходимости на ингалируемый бронходилататор. Результаты исследования показали, что после пробы ИДВ большинство пациентов (за исключением 2), отвечали существенным приростом на ингаляцию бpонхолитика (∆ОФВ1 в среднем 36,2±9,4%).
Рис. 3. Динамика параметров ПОФВ у больных БА после пробы с β2-агонистом в процессе лечения.
На фоне проводимой 12-недельной терапии было получено достоверно значимое уменьшение реакции бронхов в ответ на ИДВ (табл. 2), в среднем по группе значения скоростных показателей не превышали пределы повторяемости. Кроме того, отмечена тенденция к уменьшению величины ответа на вводимый после бронхопровокации β2-агонист (∆ОФВ1 21,1±8,2%; р=0,32). При индивидуальной оценке реакции каждого больного на пробу ИДВ, у 12 пациентов наблюдалось исчезновение реакции на ИДВ, тогда как 4 больных продолжали активно реагировать, и после лечения беклометазона дипропионатом/формотерола фумаратом у них сохранилась гиперреактивность дыхательных путей на осмотический стимул: падение ОФВ1 у этих больных составило -14,8±2,8%, по сравнению с исходным -21,3±3,6% (р>0,05).
Таблица 2
Изменение параметров ПОФВ у больных БА после бронхопровокационной пробы с ингаляцией аэрозоля дистиллированной воды в динамике (М±m)
|
Показатель |
Визит 1 |
Визит 3 |
Значимость различий (р) |
|
ΔФЖЕЛ, % |
-11,8±1,9 |
-2,9±1,4 |
р=0,0012 |
|
ΔОФВ1, % |
-18,1±2,3 |
-5,3±1,9 |
р=0,0001 |
|
Δ ОФВ1/ЖЕЛ, % |
-8±1,5 |
-3,5±1,4 |
р=0,0094 |
|
ΔПОС, % |
-19,4±3,5 |
-5,7±2,1 |
р=0,0001 |
|
ΔМОС50, % |
-28,8±3,7 |
-5,9±3,3 |
р=0,0001 |
|
ΔМОС75, % |
-26,8±4 |
-7,5±5,1 |
р=0,0029 |
|
ΔСОС25-75, % |
-27,5±3,8 |
-7,8±3,3 |
р=0,0003 |
Анализ клинического течения заболевания у больных БА с осмотической гиперреактивностью дыхательных путей позволил сделать вывод о том, что стандартная противовоспалительная терапия ИГКС не всегда позволяет достигнуть контроля над заболеванием. Как показал детальный опрос больных при визите 1, в неблагоприятные климатические сезоны года они начинают дополнительно принимать КДБА. Такие пациенты требуют более пристального внимания лечащего врача в плане побора базисной терапии, поскольку рекомендованные GINA в качестве поддерживающей терапии низкие и средние дозы ИГКС или ИГКС в сочетании с ДДБА недостаточно эффективны, особенно в зимний период времени. Все это диктует необходимость пересмотра терапии с использованием более высоких доз ИГКС, что связано с появлением нежелательных явлений, тогда как содержащиеся в рекомендациях положения по лечению больных БА ориентированы на достижение и поддержание клинического контроля над заболеванием в течение длительного периода, исходя из безопасности предложенной терапии [6]. Как показали проведённые нами ранее исследования, у больных БА появление гиперреактивности дыхательных путей на холодовой и осмотический стимул сопряжено с потерей контроля над заболеванием, ухудшением проходимости мелких бронхов, увеличением воздухонаполненности лёгких, более выраженными нарушениями лёгочной вентиляции, зональной неравномерностью воздухонаполненности легких [1].
Использование современных технологий доставки лекарства в мелкие дыхательные пути, гомогенное распределение входящих в состав аэрозоля активных ингредиентов на всем протяжении бронхиального дерева [4], позволили уже к 6 неделе лечения получить у наших больных значимый клинический эффект от применения экстрамелкодисперсного беклометазона дипропионата/формотерола фумарата, вследствие более высокой депозиции препарата в лёгких. К концу 12 недели наблюдалась дальнейшая положительная динамика, которая выражалась в отсутствии потребности у всех больных в приёме КДБА, улучшении проходимости дистальных бронхов и регрессии реакции на гипоосмолярный стимул. Одним из важных положительных моментов терапии являлось тесное сотрудничество пациента с врачом на протяжении всех недель наблюдения, появление у больных приверженности к проводимому лечению. Адекватный выбор базисной терапии с использованием экстрамелкодисперсного аэрозоля для ингаляций беклометазона дипропината/формотерола фумарата во многом определил дальнейшее течение БА, лечение низкими дозами показало свою эффективность как в улучшении клинической симптоматики, уменьшении проявления астмы в ночное время, так и в улучшении функции лёгких. Целенаправленное использование экстрамелкодисперсного беклометазона дипропината/формотерола фумарата с доставкой в мелкие бронхи позволило добиться у больных БА с осмотической гиперреактивностью дыхательных путей более длительного противовоспалительного эффекта при уменьшении риска побочных действий.
Таким образом, результаты клинического исследования показали, что у больных БА с осмотической гиперреактивностью дыхательных путей использование экстрамелкодисперсного аэрозоля для ингаляций беклометазона дипропионата/формотерола фумарата в течение 12 недель приводит к уменьшению клинических симптомов, улучшению контроля над астмой, снижению реактивности дыхательных путей на гипоосмотический стимул.
1. Ильин А.В., Перельман Ю.М., Приходько А.Г., Леншин А.В. Взаимосвязь проходимости и реактивности мелких бронхов с гиперинфляцией легких у больных бронхиальной астмой с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей // Дальневосточный медицинский журнал. 2014. №3. С.18−22.
2. Перельман Ю.М., Наумов Д.Е., Приходько А.Г. Колосов В.П. Механизмы и проявления осмотической гиперреактивности дыхательных путей. Владивосток: Дальнаука, 2016. 240 с.
3. Приходько А.Г., Перельман Ю.М., Колосов В.П. Гиперреактивность дыхательных путей. Владивосток: Дальнаука, 2011. 204 с.
4. Фассахов Р.С. Роль дистальных отделов дыхательных путей при бронхиальной астме. Новые возможности ингаляционной терапии // Consilium medicum. Болезни органов дыхания. 2010. №1. С.33–37.
5. Allegra L., Cremonesi G., Girbino G., Ingrassia E., Marsico S., Nicolini G., Terzano C.; PRISMA (PRospectIve Study on asthMA control) Study Group. Real-life prospective study on asthma control in Italy: Cross-sectional phase results // Respir. Med. 2012. Vol.106, №2. Р.205–214. doi: 10.1016/j.rmed.2011.10.001
6. Global Initiative for Asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention (Updated 2018). URL: http://www.ginasthma.com.
7. Miller M.R., Crapo R., Hankinson J., Brusasco V., Burgos F., Casaburi R., Coates A., En-right P., van der Grinten C.P., Gustafsson P., Jensen R., Johnson D.C., MacIntyre N., McKay R., Navajas D., Pedersen O.F., Pellegrino R., Viegi G., Wanger J. General considerations for lung function testing // Eur. Respir. J. 2005. Vol.26. Р.153–161. doi: 10.1183/09031936.05.00034505
8. Miller M.R., Hankinson J., Brusasco V., Burgos F., Casaburi R., Coates A., Crapo R., Enright P., van der Grinten C.P.M., Gustafsson P., Jensen R., Johnson D.C., MacIntyre N., McKay R., Navajas D., Pedersen O.F., Pellegrino R., Viegi G., Wanger J. Standardisation of spirometry // Eur. Respir. J. 2005. Vol.26. Р.319–338. doi:10.1183/09031936.05.00034805
9. Müller V., Gálffy G., Eszes N., Losonczy G., Bizzi A., Nicolini G., Chrystyn H., Tamási L. Asthma control in patients receiving inhaled corticosteroid and long-acting beta2-agonist fixed combinations. A real-life study comparing dry powder inhalers and a pressurized metered dose inhaler extrafine formulation // BMC Pulmonary Medicine. 2011. Vol.11. Р.40–45. doi: 10.1186/1471-2466-11-40
