Благовещенск, Амурская область, Россия
Благовещенск, Амурская область, Россия
Статья представляет собой обзор литературы, состоящий из двух частей, в котором сконцентрированы современные данные о рецепторах важнейших в период беременности гормонов – эстрогенов. В первой части сообщения описаны виды рецепторов эстрогенов, показаны особенности их структуры. Рассмотрены геномные и негеномные механизмы действия гормона, осуществляющиеся через разные виды рецепторов: ядерных и мембранно-связанных. Кратко охарактеризованы внутриклеточные сигнальные пути, стимулированные эстрогенами. Подчеркнуто первостепенное значение точной и динамической регуляции активности гормонов. Сделан вывод о необходимости дальнейшего исследования рецепторов. Вторая часть обзора литературы посвящается роли рецепторов эстрогенов во время беременности
эстроген, рецептор эстрогена, механизм действия
Эстрогены являются стероидными гормонами, синтезируемыми в яичниках, плаценте, коре надпочечников, в других тканях, и секретируемыми в кровь. Их роль и активность связаны с комплексными внутриклеточными реакциями и зависят от наличия специфического стероидного рецептора. В эстрогензависимых тканях гормоны контролируют рост, пролиферацию, дифференцировку клеток и влияют на клеточные функции. Важную роль эстрогены играют во время беременности, в том числе в трансформации эндометрия для имплантации зародыша.
Структура рецепторов
Многочисленные эффекты гормонов осуществляются через рецепторы эстрогенов (РЭ). РЭ – члены III подсемейства суперсемейства стероидных ядерных рецепторов – являются одновременно транскрипционными факторами [27] и имеют сходную структурную архитектуру [41].
Наиболее хорошо изучены ядерные рецепторы – α и β (РЭα и РЭβ). Первичная структура этих белков очень похожа, что позволяет предположить общий механизм действия. Но их синтез контролируется разными генами. Они отличаются своими связывающими свойствами, специфичностью, различными пространственно-временными типами экспрессии. У них общие коактиваторы – NCOA1, NCOA2, NCOA3 (коактиваторы ядерных рецепторов 1, 2, 3), CREBBP (CREB связывающий белок), PPARBP (PPAR связывающий белок), P68, так же как и корепрессоры – NCOR1 (корепрессор ядерных рецепторов 1), NRIP1 (протеин 1 взаимодействующий с ядерными рецепторами) [15].
Ген РЭα находится в длинном плече хромосомы 6 (локус q24–27), тогда как ген РЭβ расположен в локусе q21–22 хромосомы 14. Стероидные рецепторы, как правило, имеют 6 доменов, обозначающихся буквами английского алфавита от A до F (рис.).
Рис. Структура эстрогеновых рецепторов [12].
Как представлено на схеме, рецептор имеет несколько доменов, среди которых наиболее важными являются: аминотерминальный домен (N-терминальный домен, А/B), который способен активировать транскрипцию; ДНК-связывающий домен (C); лиганд-связывающий домен (E); карбокситерминальный домен (F); а также две коактиваторные функции: активаторная функция 1 (activation function 1, AF1) и активаторная функция 2 (activation function 2, AF2), расположенные в области аминотерминального домена и лиганд-связывающего домена, соответственно. Домен D считается скрепляющим между амино- и карбокси-терминальными доменами. Домен E является вариабельной областью, содержащей последовательность аминокислот, образующую в пространстве сложный карман, в котором 11 α-спиральных структур (называемых спиралями 1 и 3-12) создают высокоаффинный сайт взаимодействия эстрогенами. Связывание эстрогенного лиганда изменяет положение спирали 12, которая является частью второй активаторной функции AF-2. Домен F является уникальной особенностью РЭ, и не наблюдается у других членов семейства ядерных рецепторов. Он играет важную роль во внутримолекулярном взаимодействии РЭ, определяет стабильность белков РЭ и, возможно, определяет различие в ответах РЭ на эстрадиол и другие специфические модуляторы [15, 22, 37].
Домен транскрипционной активаторной функции AF1 – участок рецептора, находящийся на N-концевом участке. Он отвечает за белок-белковые взаимодействия и транскрипционную активацию гена-мишени независимо от связывания с лигандом [28]. Сравнительный анализ AF1 доменов РЭ в различных клеточных линиях показал, что в РЭα этот домен высоко эффективен в стимуляции репортерных генов различных эстроген-чувствительных элементов (ERE), в то время как подобная активность AF1 РЭβ низкая [10]. ДНК связывающий домен, как следует из названия, отвечает за присоединение к специфическим последовательностям ДНК. Гомологичность этого участка РЭα и РЭβ высока и составляет около 96% [14]. Лиганд-связывающий домен ответственен за связывание лиганда с рецептором, димеризацию рецептора, ядерную транслокацию и трансактивацию экспрессии генов-мишеней. Этот домен содержит участок с активаторной функцией (AF-2), ответственный за конформационные изменения РЭ в присутствии лигандов и последующее связывание димеров РЭ с коактиваторами и корепрессорами [17, 34, 41].
Проведенные исследования выявили важную роль AF-2 в эстроген-опосредованной пролиферации эпителия эндометрия с использованием антагонистов и селективных модуляторов РЭ (SERMs). Позднее было показано, что и активирующая функция AF-1 также необходима для эстроген-индуцированной пролиферации эпителия матки [35]. Но, для оценки специфических физиологических ролей AF-1 и AF-2 дальнейшие исследования этих доменов еще будут продолжены.
Лиганд-связывающие домены РЭα и РЭβ обладают высокой гомологичностью и имеют аналогичную третичную структуру аминокислотной последовательности [11]. Поэтому не удивительно, что РЭα и РЭβ имеют сходную афинность к эстрогенам и антиэстрогенам. Несмотря на это, биологическое нарушение работы гена РЭα вызывает бесплодие из-за дефектов репродуктивного тракта и половых желез самок животных, тогда как повреждение гена РЭβ приводит только к патологической овуляции [35].
Эстрогены могут реализовывать своё действие через мембраносвязанные рецепторы (мРЭ) – мРЭα и мРЭβ, расположенные на мембране, и рецептор, ассоциированный с g-белком и семь раз пронизывающий мембрану – GPER1 (G protein-coupled estrogen receptor 1) [3, 43].
Механизм действия рецепторов
Эстрогены реализуют свои эффекты двумя путями: геномным и негеномным. Геномный делится на классический и неклассический пути активации [18, 19, 36]. Негеномный механизм действия РЭ реализуется через внутриклеточные сигнальные пути при участии киназных ферментов [6, 8, 23].
Для большинства стероидных гормонов классический процесс передачи сигнала по первому пути состоит из следующих этапов. Сначала гормон проникает в клетку. Затем он контактирует с соответствующим ядерным рецептором. Далее осуществляется транслокация комплекса «гормон–рецептор» в ядро, где происходит его связывание со специфическим участком ДНК. Данные события приводят к синтезу специфических гормонзависимых белков и соответствующим эффектам [42].
В отсутствие лигандов стероидные рецепторы находятся в неактивном состоянии за счет образования комплекса с белками теплового шока (hsp), и вспомогательными белками AP1, SP1, которые препятствуют переходу рецептора в активное состояние. Активация рецепторов при связывании с гормонами приводит к запуску каскада внутриклеточных процессов, включающих фосфорилирование остатков серина и тирозина, диссоциации комплекса рецептор–белок теплового шока и димеризации рецептора. Далее следует прямое взаимодействие активированного гормоном рецепторного димера (ДНК-связывающего домена) со специфическими эстрогенчувствительными последовательностями ДНК (ERE – estrogen responsive element), родственными регуляторными ДНК последовательностями в промоторной области целевого гена или с другими транскрипционными факторами для регуляции генов или группы генов за счет усиления или угнетения их функций [9, 31]. Оба типа РЭ связываются с одной и той же ERE. Далее рецептор использует специальные активирующие функции AF1 и AF2 для связывания коактивирующих белков. Гормон-рецепторный комплекс в связи с другими корегуляторными белками и ДНК вызывает изменение транскрипции и синтеза белка, что ведет к изменению функции клетки и, естественно, к изменению физиологических ответов [42].
Большая часть гормон-рецепторных комплексов в ядре диссоциируется и инактивируется. В цитоплазму возвращаются гормон и инактивированный под действием ядерных фосфатаз рецептор.
Последующая рецептор-зависимая экспрессия генов определяется способностью РЭ присоединять коактиваторные белки к промоутерам. Коактиваторные белки (гистон-ацетилтрансфераза, убиквитинлигаза, метилтрансфераза, группа коактиваторов стероидных рецепторов и др.) обладают внутренней энзиматической активностью и характеризуются множественными повторяющимися аминокислотными последовательностями (LXXLL мотивами, где L – это остаток лейцина, а X – остаток любой другой аминокислоты). Данные мотивы позволяют им реагировать с AF2 доменом рецептора [12].
В дополнение к классическому пути РЭ могут влиять на генетические транскрипционные процессы с помощью механизма, который не требует прямого связывания РЭ с ERE. Вместо этого протеин-протеиновое взаимодействие между РЭ, с одной стороны, и другими транскрипционными факторами, такими как Sp1, Jun, Fos, NF-κB, связанными с альтернативными ответными элементами, с другой стороны, ведет к изменениям в транскрипции целевых генов. Таким образом, РЭ связывается с различными транскрипционными факторами, находящимися в комплексе с ответными элементами, регулирующими генетическую активность. Ключевым и наиболее распространенным звеном неклассического пути является активация транскрипционного фактора AP1, который, так же как и ERE, расположен в промоторной области различных генов и может изменять их транскрипцию. Выделяют два независимых пути неклассической регуляции генетической транскрипции. Первый, когда РЭ влияет на AP1 ответную транскрипцию через механизм, требующий участия его коактиваторных функций (AF1 и AF2), но исключающий ДНК-связывающий домен РЭ. Во втором случае, РЭ может усилить AP1 зависимую транскрипцию без помощи коативаторных функций, но при участии ДНК-связывающего домена. Существование механизмов действии РЭ на классический и неклассический чрезвычайно важно для изучения физиологических и фармакологических эффектов эстрогенов. Так, различные гены имеют различные ответные элементы (response elements, RE) в области своих промоторов, и могут быть, таким образом, активированы или подавлены с помощью эстрогенов [1, 24].
Например, к ERE регулируемым генам относятся гены, отвечающие за синтез пролактина, прогестерона, утероглобина, а также гены, вовлеченные в клеточный рост и метаболизм: c-fos, свертывающий фактор XII, очень низкой плотности липопротеиновый рецептор [13]. Гены, регулируемые при участии AP-1, делятся на две группы. Первая – гены, экспрессия которых эстрогеном активируется: коллагеназа, человеческий инсулиноподобный фактор роста 1 (ИФР1, IGF1); вторая – гены, экспрессия которых эстрогеном регулируется негативно: человеческий ген холин-ацетилтрансферазы, липопротеин липазный ген, ген фолликулостимулирующего гормона [1, 2, 15].
Некоторые эффекты эстрогенов, которые происходят слишком быстро, чтобы быть обусловленными активацией синтеза РНК и белка, невозможно объяснить наличием ядерных рецепторов. Считается, что в таких случаях гормоны действуют негеномно. Негеномная передача сигналов включает взаимодействие между эстрогенами и рецепторами, ассоциированными с клеточной мембраной, либо самим РЭ, либо через рецептор, связанный с G-белком, называемый GPER. Негеномные эффекты являются общим свойством стероидных гормонов. Взаимодействия с мРЭ запускают быстрые сигнальные ответы (которые исключают транскрипционные компоненты), используя активацию внутриклеточной передачи сигналов, примером которой являются пути AKT (протеинкиназа В) и MAPK (митоген-активируемая протеинкиназа), и часто связаны с активацией различных протеинкиназных каскадов, включающих либо протеинкиназу А, либо протеинкиназу В или протеинкиназу С [5, 26]. Описанные негеномные эффекты 17β-эстрадиола включают стимулирование активности аденилатциклазы для синтеза цАМФ и протеинкиназы А. Отмечена способность эстрогенов активировать эндотелиальную NO-синтазу, протеинкиназу С, мобилизовывать внутриклеточный кальций [5]. Тем не менее, основным механизмом негеномного действия этих гормонов является стимуляция МАРК и PI3K (фосфоинозитид-3-киназа) сигнальных путей [4, 33]. Активация PI3К приводит к активации внутриклеточных мембранных фосфоинозитидов и соответствующих киназ, что может стимулировать эндотелиальную NO-синтазу путем прямого фосфорилирования Ser-1179 фермента [20].
Ряд факторов роста (эпидермальный фактор роста, трансформирующий фактор роста α, инсулин или инсулиноподобный фактор роста I), дофамин, цАМФ и другие могут активировать протеинкиназные каскады, что может привести к активации РЭ через фосфорилирование его сериновых или тирозиновых остатков и стимулированию транскрипции в отсутствие эстрогенов [7]. В данном случае, не связанный с лигандом, но активированный рецептор будет осуществлять свое геномное действие [21].
Негеномные эффекты объясняются наличием мРЭ, локализованных на цитоплазматической мембране клеток в специальном углублении – кавеоле. Сообщается о функциональном взаимодействии мРЭα с другими комплексами, такими как G-белки, тирозинкиназы, каркасные белки оболочки кавеол, называемые кавеолинами (кавеолин-1 и кавеолин-2), p130Cas и стриатин в контроле физиологических эффектов, индуцируемых эстрогенами [16, 29, 40]. Это свидетельствует о большой сложности РЭα-опосредованной передачи сигналов, приводящей к специфичному интегрированному ответу в клетках-мишенях. Эти негеномные сигналы передаются в ядро также с помощью различных внутриклеточных сигнальных путей, состоящих из митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK/ERK) и фосфоинозитид-3-киназы (PI3K/AKT). Также большую роль в функционировании РЭ играет модификация остатками высших жирных кислот (пальмитоилирование опосредованное пальмитоилацилтрансферазами), которая может регулироваться белком Hsp27 [25, 32].
Реализация негеномного действия происходит также через связывание GPER1 с эстрогенами. Оно вызывает мобилизацию внутриклеточного Са2+, синтез фосфатидилинозитол 3-фосфата (активация АKT), увеличение уровня цАМФ (активация протеинкиназы А) и активацию ERK1/2 (extracellular signal-regulated kinases). В передаче сигнала эстрогенов через GPER1 принимают участие βγ и αs субъединицы G-белка. Наряду с быстрыми эффектами, активация GPER1 эстрогеном вызывает и более долгосрочные транскрипционные ответы. Так, например, генами-мишенями эстрогенов через активацию GPER1 являются гены циклина D2 и Bcl2 [38].
Негеномный механизм, по-видимому, играет свою наибольшую роль в периферических эффектах эстрогенов, наблюдаемых в эндотелиальных клетках, некоторых областях нервной системы, тканях поджелудочной железы, опосредует сердечно-сосудистые реакции и репродуктивные функции мужчин [15].
Таким образом, существуют различные внутриклеточные сигнальные пути, стимулируемые эстрогенами, так же, как и различные клетки и ткани, отвечающие на эстрогеновые стимулы со стороны внеклеточного пространства.
Регуляция работы рецепторов
Учитывая важную и фундаментальную роль, которую играют эстрогены в физиологии (и патологии), точная и динамическая регуляция их активности имеет первостепенное значение. Организм достигает этого, используя множество молекулярных регуляторных механизмов. Контролируя количество и активность рецепторов, присутствующих постоянно, клетки регулируют величину и уровень гормональной передачи сигналов.
Общепринятым является представление о том, что главным физиологическим регулятором экспрессии ядерных рецепторов в организме является концентрация циркулирующих стероидных гормонов [39]. Эстрогены и селективные модуляторы РЭ (SERMs), используя посттранскрипционный механизм, усиливают синтез собственных рецепторов, (а также рецепторов прогестерона и рецепторов андрогенов) [30]. Прогестерон подавляет экспрессию РЭ-α, но одновременно увеличивает экспрессию РЭ-β. Другие ядерные рецепторы гормонов (прогестерона и андрогенов), рецептор витамина D и ретиноидный X-рецептор (RXR) могут регулировать активность промотора гена РЭα. Пептидные гормоны и факторы роста регулируют промотор РЭα либо путем прямого взаимодействия с ДНК, либо посредством активации различных сигнальных каскадов (включая протеинкиназу A, протеинкиназу B, протеинкиназу C и другие сигнальные киназы).
На уровне тканей основными детерминантами специфичности эндокринных гормонов являются локализация и степень экспрессии их рецепторов.
В клетках базальная экспрессия стероидных гормонов контролируется: путем регуляции промоторов рецепторов; путем регулирования стабильности и трансляции мРНК рецептора; путем регулирования стабильности и деградации рецепторных белков; путем модулирования активности РЭ посредством посттрансляционных модификаций и, наконец, путем модулирования активности рецепторов посредством межбелковых взаимодействий и посредством изменения активностей молекул коактиватора [39].
Таким образом, регуляции экспрессии рецепторной мРНК осуществляется на пяти уровнях с помощью огромного количества молекулярных компонентов и отличается значительной сложностью. Это не удивительно, поскольку стероидные рецепторы являются важными и мощными факторами транскрипции, необходимыми для существования организма.
Вторая часть обзора литературы будет посвящена роли РЭ во время беременности. Особое внимание будет уделено их значению в процессе трансформации эндометрия и обеспечении кровотока матки в период гестации. Будет показано, каким образом РЭ способствуют началу родовой деятельности. Будут представлены доказательства локализации рецепторов в различных областях репродуктивного тракта, и гипотезы предполагаемой роли разных видов РЭ в плаценте. Будет проведен анализ данных литературы, касающихся состояния рецепторов при различных осложнениях беременности.
1. Рудник О.А. Современные представления о механизмах работы эстрогеновых рецепторов // Медицинский журнал. 2005. №3(13). С.25–28.
2. Baron S., Escande A., Albérola G., Bystricky K., Balaguer P., Richard-Foy H. Estrogen receptor alpha and the activating protein-1 complex cooperate during insulin-like growth factor-I-induced transcriptional activation of the pS2/TFF1 gene // J. Biol. Chem. 2007. Vol. 282, №16. Р.11732–11741. doi: 10.1074/jbc.M610079200
3. Barton M., Filardo E.J., Lolait S.J., Thomas P., Maggiolini M., Prossnitz E.R. Twenty years of the G protein-coupled estrogen receptor GPER: Historical and personal perspectives // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 2018. Vol. 176. Р.4–15. doi: 10.1016/j.jsbmb.2017.03.021
4. Castoria G., Migliaccio A., Bilancio A., Di Domenico M., de Falco A., Lombardi M., Fiorentino R., Varricchio L., Barone M.V., Auricchio F. PI3-kinase in concert with Src promotes the S-phase entry of oestradiol-stimulated MCF-7 cells // EMBO J. 2001. Vol.20, №21. P.6050–6059. doi: 10.1093/emboj/20.21.6050
5. Cato A.C., Nestl A., Mink S. Rapid actions of steroid receptors in cellular signaling pathways // Sci. STKE. 2002. Vol.2002, Iss.138. Р.re9. DOI: 10.1126/stke.2002.138.re9
6. Cheskis B.J., Greger J.G., Nagpal S., Freedman L.P. Signaling by estrogens // J. Cell. Physiol. 2007. Vol.213, №3. Р.610–617. doi: 10.1002/jcp.21253
7. Choudhry M.A., Bland K.I., Chaudry I.H. Trauma and immune response – effect of gender differences // Injury. 2007. Vol.38, №12. Р.1382–1391. doi: 10.1016/j.injury.2007.09.02710.1016/j.injury.2007.09.027
8. Coleman K.M., Smith C.L. Intracellular signaling pathways: non genomic actions of estrogens and ligand-independent activation of estrogen receptors // Front. Biosci. 2001. Vol.6. P. D1379–1391.
9. Cowley S.M., Hoare S., Mosselman S., Parker M.G. Estrogen receptors alpha and beta form heterodimers on DNA // J. Biol. Chem. 1997. Vol.272, №32. Р.19858–19862.
10. Cowley S.M., Parker M.G. A comparison of transcriptional activation by ER alpha and ER beta // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 1999. Vol.69, №1-6. P.165–175.
11. Enmark E., Pelto-Huikko M., Grandien K., Lagercrantz S., Lagercrantz J., Fried G., Nordenskjöld M., Gustafsson J.A. Human estrogen receptor b-gene structure, chromosomal localization and expression pattern // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997. Vol.82, №12. P.4258–4265. doi: 10.1210/jcem.82.12.4470
12. Fliss A.E. Benzeno S., Rao J., Caplan A.J. Control of estrogen receptor ligand binding by Hsp90 // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 2000. Vol.72, №5. P.223–230.
13. Gruber C.J., Gruber D.M., Gruber I.M., Wieser F., Huber J.C. Anatomy of the estrogen response element // Trends Endocrinol. Metab. 2004. Vol.15, №2. Р.73–78. doi: 10.1016/j.tem.2004.01.008
14. Hanstein B., Liu H., Yancisin M., Brown M. Functional analysis of a novel estrogen receptor-b isoform // Mol. Endocrinol. 1999. Vol.13, №1. P.129–137. doi: 10.1210/mend.13.1.0234
15. Hewitt S.C., Korach K.S. Estrogen receptors: new directions in the new millennium // Endocr. Rev. 2018. Vol.39, №5. Р.664–675. doi: 10.1210/er.2018-00087.
16. Hong K., Choi Y. Role of estrogen and RAS signaling in repeated implantation failure // BMB Rep. 2018. Vol.51, №5. Р.225–229.
17. Huang W., Peng Y., Kiselar J., Zhao X., Albaqami A., Mendez D., Chen Y., Chakravarthy S., Gupta S., Ralston C., Kao H.Y., Chance M.R., Yang S. Multidomain architecture of estrogen receptor reveals interfacial cross-talk between its DNA-binding and ligand-binding domains // Nat. Commun. 2018. Vol.9, №1. Р.3520. doi: 10.1038/s41467-018-06034-2
18. Jakacka M., Ito M., Martinson F., Ishikawa T., Lee E.J., Jameson J.L. An estrogen receptor (ER) alpha deoxyribonucleic acid-binding domain knock-in mutation provides evidence for nonclassical ER pathway signaling in vivo // Mol. Endocrinol. 2002. Vol.16, №10. P.2188–2201. doi: 10.1210/me.2001-0174
19. Jakacka M., Ito M., Weiss J., Chien P.Y., Gehm B.D., Jameson J.L. Estrogen receptor binding to DNA is not required for its activity through the non-classical AP1 pathway // J. Biol. Chem. 2001. Vol.276, №17. P.13615–13621. doi: 10.1074/jbc.M008384200
20. Jaubert A.M., Mehebik-Mojaat N., Lacasa D., Sabourault D., Giudicelli Y., Ribière C. Nongenomic estrogen effects on nitric oxide synthase activity in rat adipocytes // Endocrinology. 2007. Vol. 148, №5. Р. 2444–2452. doi: 10.1210/en.2006-1329
21. Kato S., Endoh H., Masuhiro Y., Kitamoto T., Uchiyama S., Sasaki H., Masushige S., Gotoh Y., Nishida E., Kawashima H., Metzger D., Chambon P. Activation of the estrogen receptor through phosphorylation by mitogenactivated proteinkinase // Science. 1995. Vol.270, Iss.5241. P.1491–1494. doi: 10.1126/science.270.5241.1491
22. Korach K.S., Hewitt S.C., Hamilton K.J., Li Y., Ramsey J. T., Garcia M., Mathura E., Arao Y. Physiological and pathological roles of estrogen receptor: celebrating the 60th anniversary of the discovery of ER // Estrogen receptor and breast cancer / X.Zhang (ed.). Springer International Publishing, 2019. Р.15–47. doi: 10.1007/978-3-319-99350-8_2
23. Kousteni S. Han L., Chen J.R., Almeida M., Plotkin L.I., Bellido T., Manolagas S.C. Kinase-mediated regulation of common transcription factors accounts for the bone-protective effects of sex steroids // J. Clin. Invest. 2003. Vol.111, №11. P.1651–1664. doi: 10.1172/JCI17261
24. Kushner P. J., Agard D.A., Greene G.L., Scanlan T.S., Shiau A.K., Uht R.M., Webb P. Estrogen receptor pathways to AP–1 // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2000. Vol.74, №5. P.311–317.
25. La Rosa P., Pesiri V., Leclercq G., Marino M., Acconcia F. Palmitoylation regulates 17β-estradiol-induced estrogen receptor-α degradation and transcriptional activity // Mol. Endocrinol. 2012. Vol.26, №5. Р.762–774. doi: 10.1210/me.2011-1208
26. Losel R., Wehling M. Nongenomic actions of steroid hormones // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2003. Vol.4, №1. P.46–56. doi: 10.1038/nrm1009
27. Matthews J., Gustafsson J.A. Estrogen signaling: a subtle balance between ER alpha and ER beta // Mol. Interv. 2003. Vol.3, №5. Р.281–292.
28. McInerney E.M., Katzellenbogen B.S. Different regions in activation function-1 of the human estrogen receptor required for antiestrogen- and estradiol-dependent transcription activation // J. Biol. Chem. 1996. Vol.271, №39. P.24172–24178.
29. Micevych P.E., Mermelstein P.G. Membrane estrogen receptors acting through metabotropic glutamate receptors: an emerging mechanism of estrogen action in brain // Mol. Neurobiol. 2008. Vol.38, №1. Р.66–77. doi: 10.1007/s12035-008-8034-z
30. Ozturk S., Demir R. Particular functions of estrogen and progesterone in establishment of uterine receptivity and embryo implantation // Histol. Histopathol. 2010. Vol.25, №9. Р.1215–1228. doi: 10.14670/HH-25.1215
31. Parker M.G. Structure and function of estrogen receptors // Vitam. Horm. 1995. Vol.51. P.267–287. doi.org/10.1016/S0083-6729(08)61041-9
32. Pastore M.B., Jobe S.O., Ramadoss J., Magness R.R. Estrogen receptor-α and estrogen receptor-β in the uterine vascular endothelium during pregnancy: functional implications for regulating uterine blood flow // Semin. Reprod. Med. 2012. Vol.30, №1. Р.46–61. doi: 10.1055/s-0031-1299597
33. Pearson G., Robinson F., Beers Gibson T., Xu B.E., Karandikar M., Berman K., Cobb M.H. Mitogen-activated protein (MAP) kinase pathways: regulation and physiological functions // Endocr. Rev. 2001. Vol.22, №2. P.153–183. doi: 10.1210/edrv.22.2.0428
34. Pike A.C., Brzozowski A.M., Hubbard R.E. A structural biologist's view of the oestrogen receptor // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2000. Vol.74, №5. Р.261–268.
35. Robertshaw I., Bian F., Das S.K. Mechanisms of uterine estrogen signaling during early pregnancy in mice: an update // J. Mol. Endocrinol. 2016. Vol.56, №3. Р.R127–138. doi: 10.1530/JME-15-0300
36. Safe S., Kim K. Non-classical genomic estrogen receptor (ER)/specificity protein and ER/activating protein-1 signaling pathways // J. Mol. Endocrinol. 2008. Vol.41, №5. Р.263–275. doi: 10.1677/JME-08-0103
37. Schwabe J. W., Chapman L., Finch J.T., Rhodes D. The crystal structure of the estrogen receptor DNA-binding domain bound to DNA: how receptors discriminate between their response elements // Cell. 1993. Vol.75, №3. P.567–578.
38. Sharma G., Mauvais-Jarvis F., Prossnitz E.R. Roles of G protein-coupled estrogen receptor GPER in metabolic regulation // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2018. Vol.176. Р.31–37. doi: 10.1016/j.jsbmb.2017.02.012
39. Stanisić V., Lonard D.M., O'Malley B.W. Modulation of steroid hormone receptor activity // Prog. Brain Res. 2010. Vol.181. Р.153–176. doi: 10.1016/S0079-6123(08)81009-6
40. Totta P., Gionfra F., Busonero C., Acconcia F. Modulation of 17β-estradiol signaling on cellular proliferation by caveolin-2 // J. Cell. Physiol. 2016. Vol.231, №6. Р.1219–1225. doi: 10.1002/jcp.25218
41. Tsai M.J., O'Malley B.W. Molecular mechanisms of action of steroid/thyroid receptor superfamily members // Annu. Rev. Biochem. 1994. Vol.63. Р.451–486. doi: 10.1146/annurev.bi.63.070194.002315
42. Yaşar P., Ayaz G., User S.D., Güpür G., Muyan M. Molecular mechanism of estrogen-estrogen receptor signaling // Reprod. Med. Biol. 2016. Vol.16, №1. Р.4–20. doi: 10.1002/rmb2.12006
43. Zimmerman M.A., Budish R.A., Kashyap S., Lindsey S.H. GPER-novel membrane oestrogen receptor // Clin. Sci. (Lond.). 2016. Vol.130, №12. Р.1005–1016. doi: 10.1042/CS20160114
