, Россия
, Россия
сотрудник с 01.01.2019 по настоящее время
Россия
, Россия
, Россия
В обзоре представлена актуальная информация о синдроме поликистозных яичников: этиологии, патогенетических механизмах формирования, современных подходах к терапии. Интерес к проблеме обусловлен высокой распространенностью заболевания, приводящего к нарушениям репродуктивной функции и осложнениям гестации: бесплодие, невынашивание, преждевременные роды, задержка внутриутробного развития, преэклампсия, гестационный сахарный диабет, гипертензия, ассоциированная с беременностью, рождение маловесных для срока детей и, наоборот, макросомия плода. Неблагоприятны отдаленные последствия синдрома поликистозных яичников, обусловленные гормональными и метаболическими нарушениями: пациентки имеют высокий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, ожирения, сахарного диабета II типа, когнитивных и психоэмоциональных нарушений, гиперплазии и рака эндометрия. Дети, рожденные от матерей с синдромом поликистозных яичников, имеют низкие баллы по шкале Апгар, большую частоту врожденных аномалий развития, заболеваемости аспирационной пневмонией, желтухой новорожденных. Высока перинатальная смертность и частота госпитализаций в детском возрасте. Все вышеперечисленное приводит к снижению качества жизни и ранней инвалидизации, что обусловливает необходимость своевременного лечения пациенток с синдромом поликистозных яичников и предоставления им полноценной информации о возможных последствиях заболевания.
синдром поликистозных яичников, инсулинорезистентность, гиперандрогения
Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) – распространенное эндокринное заболевание среди женщин репродуктивного возраста, существенно снижающее качество жизни пациенток. Заболевание является системным ввиду лежащих в его основе гормональных и метаболических нарушений. Исследования последних лет подтвердили генетическую основу СПКЯ, ряд авторов также считают, что в патогенезе задействованы аутоиммунные механизмы. Пациентки с СПКЯ имеют высокий риск развития заболеваний сердечно-сосудистой системы, сахарного диабета, развития гиперпластических процессов и рака эндометрия, проблем с осуществлением репродуктивной функции, особенно при сочетании с ожирением и метаболическим синдромом [1]. Большая часть пациенток с СПКЯ страдают бесплодием, а беременность, возникшая при метаболически нескомпенсированном СПКЯ, представляет серьезную угрозу для вынашивания и рождения здорового ребенка, что при учете демографической обстановки в Российской Федерации является серьезной проблемой [2].
Распространенность СПКЯ среди женщин репродуктивного возраста достигает 20% в популяции, а в отдельных категориях пациенток (нарушения менструального цикла, ановуляторное бесплодие, гирсутизм) – 91% [3].
Диагноз СПКЯ правомочен при соблюдении минимум двух из трех критериев, принятых в Роттердаме в 2003 г. Европейским обществом репродукции и эмбриологии человека (ESHRE) и Американским обществом репродуктивной медицины (ASRМ). Первым является гиперандрогения, клинические проявления которой (гирсутизм) оцениваются согласно шкале Ферримана-Галлвея, а приемлемыми лабораторными методами (определение уровней свободного и общего тестостерона) являются радиоиммунологическое исследование и жидкостная и газовая хроматографии с масспектрометрией, к сожалению, малодоступные для широкого использования в клинической практике, что затрудняет подтверждение гиперандрогении. Не рекомендованы к применению методы определения концентрации тестостерона, основанные на иммуноферментном анализе и прямые методы определения уровня свободного тестостерона.
Второй критерий – ановуляция, клиническим проявлением которого является нарушение менструального цикла (длительность цикла менее 21 дня или более 35 дней), а лабораторным – снижение концентрации прогестерона в период с 20 по 24 дни менструального цикла менее 3–4 нг/мл.
Третий критерий – поликистозная морфология яичника, определяется в ходе проведения УЗИ при обнаружении увеличения овариального объема свыше 10 см³, и / или более 12 фолликулов размером от 2 до 9 мм.
Некоторые исследователи также считают оправданным включать в диагностический алгоритм и другие показатели, характерные для СПКЯ, такие как высокий уровень АМГ, гипергомоцистеинемия, уровень лептина.
По данным симпозиума ESНRE/ASRМ (2007), фенотипически СПКЯ может быть представлен в 4 основных вариантах. Фенотип А, или «классический», наиболее часто встречающийся, определяют в случае присутствия у пациентки всех трех критериев, а также фенотипы с отсутствием одного из критериев: В – не установлено ультразвуковых признаков поликистозных яичников, С – сохранена овуляция, поэтому данный фенотип также называют «овуляторным», D – не выявлено гиперандрогении [4].
Каждый фенотип имеет ряд характерных для него гормональных и метаболических нарушений, проявляющихся клинически. Так для классического варианта СПКЯ характерны максимальные цифры ЛГ, отношения ЛГ к ФСГ, уровни андрогенов и показатели инсулинорезистентности. Всем фенотипам СПКЯ, кроме неандрогенного, присущи повышенный ИМТ, большие показатели окружности талии и отношение ее к окружности бедер, высокий индекс HOMA и выраженные нарушения углеводного и липидного обмена.
Интересно отметить, что максимальные показатели АМГ – маркера овариального резерва, отражающего стадию развития фолликулов (вырабатывается антральными фолликулами), как одного из важных диагностических параметров СПКЯ, максимальны при классическом, ановуляторном и неандрогенном фенотипах, хотя именно андрогенам отводится роль в ретардации фолликулогенеза [5].
Механизмы формирования заболевания сложны и не изучены в достаточной мере. В основе патогенеза СПКЯ лежит генетически обусловленный и / или вызванный повышенным уровнем инсулина избыточный синтез андрогенов яичниками и надпочечниками. Большинство исследователей сходятся во мнении, что именно степень гиперандрогении коррелирует с выраженностью метаболических нарушений и тяжестью клинической симптоматики [6]. Безусловно, нарушения углеводного обмена играют немаловажную роль при СПКЯ, что подтверждается большей частотой развития нарушения толерантности к глюкозе и сахарного диабета II типа у пациенток с СПКЯ. До сих пор идут споры, является ли гиперинсулинемия первичной, однако отсутствие нарушений углеводного обмена у ряда пациенток с СПКЯ свидетельствует об обратном. Против данной гипотезы говорит и факт того, что частота развития СПКЯ при наличии сахарного диабета I типа не превышает общепопуляционную, при этом СПКЯ на фоне сахарного диабета протекает с выраженной гиперандрогенемией. Имеется ряд доказательств, подтверждающих способность инсулина стимулировать синтез андрогенов как опосредованно, через повышение ЛГ, так и непосредственно повышая в андрогенпродуцирующих тканях экспрессию гена СYР-17, что в свою очередь приводит к увеличению активности цитохром P450-зависимой монооксигеназы (Р450с17a) – фермента, обеспечивающего синтез андростендиона из прогестерона. Кроме того, гиперинсулинемия приводит к снижению синтеза глобулина, связывающего половые стероиды, в печени, следствием чего является высокая биодоступность свободных андрогенов [7].
Еще одним эпигенетическим регулятором реализации неблагоприятной генетики является избыточный вес и ожирение, сопутствующие СПКЯ в 40–85% случаев. Во-первых, ожирение сопровождается нарушениями липидного обмена, приводя к увеличению атерогенных фракций липопротеидов. Во-вторых, при ожирении развивается субклиническое воспаление, происходят процессы перекисного окисления липидов и увеличивается количество оксидантов. В- третьих, ожирение в 70–80% случаев ассоциировано с инсулинорезистентностью (патологической невосприимчивостью клеток к инсулину и нарушению утилизации глюкозы), приводящей к гипергликемии. Окисленные липопротеины низкой плотности, свободные радикалы, глюкоза и продукты гликолиза воздействуют на эндотелий сосудов, приводя, в первую очередь, к снижению синтеза оксида азота эндотелиоцитами – наиболее «ранимой» функции эндотелия, а в последующем, к формированию эндотелиальной дисфункции и заболеваниям сердечно-сосудистой системы.
Помимо обменных нарушений, у пациенток с СПКЯ высока частота тревожных и депрессивных состояний, обусловленных как гормональными изменениями, так и избыточным весом, гирсутизмом, акне, повышенной сальностью кожных покровов. Не могут не пугать отдаленные последствия заболевания. Бесплодие, часто сопутствующее СПКЯ, является мощным стрессовым фактором.
В последние годы широко обсуждают роль гиповитаминоза D и дефицита фолатов в патогенетических механизмах развития метаболических и гормональных нарушений при СПКЯ. Концентрации обоих веществ снижены у пациенток с СПКЯ в сравнении с общепопуляционной медианой.
Протективное действие витамина D на яичниковую ткань показано в экспериментальной модели на животных: у крыс с СПКЯ назначение витамина привело к нормализации функции яичников, повышению концентраций ФСГ и эстрадиола и снижению тестостерона и ЛГ, глюкозы, инсулина и инсулинорезистентности [8].
Гиповитаминоз D ассоциирован с высоким ИМТ, повышенным содержанием андрогенов, высокими уровнями триглицеридов, липопротеинов низкой плотности, общего холестерина и резистентности к инсулину у пациенток с СПКЯ [9, 10, 11, 12].
По мнению Kuhr D.L. et al., витамин D ограничивает биодоступность андрогенов путем увеличения синтеза глобулина, связывающего половые гормоны в печени и, следовательно, уменьшения индекса свободных андрогенов. Дефицит витамина D ассоциирован с увеличением АМГ и выраженностью клинических проявлений гиперандрогении [4].
Гипергомоцистеинемия, возникающая в результате недостаточности фолиевой кислоты и фолатов, снижает чувствительность тканей к инсулину, а компенсаторно возникающая гиперинсулинемия, в свою очередь, действует синергично с ЛГ, повышая активность андрогенов. Высокий сывороточный уровень гомоцистеина является немаловажным маркером СПКЯ в дополнение к Роттердамским критериям. В исследовании Y. Lin et al. (2013) установлена прямая взаимосвязь между гипергомоцистеинемией и гиперандрогенией. Применение фолиевой кислоты (400 мкг/сутки) нормализует уровень гомоцистеина, улучшает эндотелиальную функцию, снижает оксидативный стресс и увеличивает чувствительность тканей к инсулину.
Учитывая высокую распространенность тревожных и депрессивных расстройств у пациенток с СПКЯ, разумным представляется их ведение совместно с психологом.
Известно, что избыточный вес увеличивает риск развития СПКЯ, являясь эпигенетическим регулятором заболевания, прямо коррелирует со степенью выраженности репродуктивных, психологических и метаболических нарушений, повышая уровни как андрогенов, так и инсулина. Именно поэтому модификации образа жизни и пищевого поведения отводится главенствующая роль в лечении СПКЯ. Снижение веса на 5–10% уменьшает выраженность метаболических нарушений и гиперандрогении, улучшает менструальную функцию. Микронутриентный состав пациенток с СПКЯ требует переоценки по содержанию фолатов и витамина D с учетом ИМТ и выраженности обменных нарушений после коррекции их дефицита. Диета должна быть низкоуглеводной. Пациентки должны отказаться от курения. Необходимы регулярные умеренные физические нагрузки длительностью не менее 30 мин. минимум 3 раза в неделю. Использование фармакологической коррекции возможно при ИМТ более 30 кг/м², или при ИМТ более 27 кг/м², с сопутствующими осложнениями (гипертензия, дислипидемия, СД 2 типа) [3].
Препаратами первой линии терапии у пациенток, не планирующих беременность, являются комбинированные оральные контрацептивы (КОК), в состав которых должен входить гестаген с антиандрогенным эффектом (способный связываться с 5-альфа редуктазой на уровне рецепторов андрогенов). Основной механизм действия КОК – подавление выработки ЛГ, за счет чего снижается и синтез андрогенов. Продукция андрогенов надпочечниками при приеме КОК снижается также за счет подавления выработки адренокортикотропного гормона (АКТГ).
Препаратом второй линии (при противопоказаниях к применению КОК), а также средством, применяемым для снижения инсулинорезистентности, является метформин – наиболее изученный инсулиносенситайзер, одобренный ESHRE/ASRM [13,14]. Согласно исследованию Woodward А. et al.(2019), где было проведено сравнение эффективности терапии пациенток с СПКЯ КОК и метформином, показано, что метформин оказывает более выраженный эффект в отношении улучшения метаболических показателей при сопоставимом влиянии на морфологию яичников 15.
Перспективным методом лечения СПКЯ сегодня является терапия мио-инозитолом благодаря своей эффективности и безопасности. Мио-инозитол – вторичный мессенджер, участвующий в передаче инсулинового сигнала, назначение которого пациенткам с СПКЯ приводит к снижению инсулинорезистентности. В исследованиях подтверждена эффективность терапии: лечение миоинозитолом нормализует соотношение ЛГ/ФСГ, снижает уровни инсулина и глюкозы, тестостерона, андростендиона, общего холестерина и повышает содержание ЛПВП. У пациенток снижаются индекс НОМА, ИМТ, нормализуется менструальный цикл. Еще одним преимуществом препарата является доказанное отсутствие тератогенного воздействия на плод, он разрешен во время беременности [16, 17].
Таким образом, метаболические расстройства при СПКЯ приводят к снижению качества жизни и ранней инвалидизации, что обуславливает необходимость своевременного и безопасного лечения, основным направлением которого является изменение образа жизни. Пациенткам с СПКЯ должна быть доступна и в полном объеме предоставлена информация о возможных последствиях их заболевания, они должны быть мотивированы на пожизненную терапию с коррекцией не только метаболических нарушений, но и психоэмоционального статуса.
1. Sterling L. Pregnancy outcomes in women with polycystic ovary syndrome undergoing in vitro fertilization [Text] / L.Sterling, J. Liu, N. Okun, А. Sakhuja, S. Sierra, E. Greenblatt // Fertil Steril. - 2016. - 105(3). - Pp. 791 - 797. e2.
2. Joham A.E. Polycystic ovary syndrome, obesity, and pregnancy [Text] / A.E. Joham,S. Palomba, R. Hart // Semin Reprod Med.- 2016.-№ 34(2). - Pp. 93-101.
3. Клинический протокол от 2016 «Синдром поликистоза яичников».
4. Гафарова Е.А. Клинико-лабораторные проявления СПКЯ в зависимости от фенотипических особенностей и уровня витамина D в крови [Текст] / Е. А. Гафарова // Практическая медицина. – 2016. – T. 93. – №1. – С. 80–84.
5. Abbara A. Anti-Müllerian hormone (AMH) in the Diagnosis of Menstrual Disturbance Due to Polycystic Ovarian Syndrome [electronic resource] / А. Abbara, P.C. Eng, M. Phylactou et al. // Front Endocrinol. – 2019. - 26. - DOI: 10.3389 - URL: www.dx.doi.org/10.3389/fendo.2019.00656.
6. Huang R. Characteristics and contributions of hyperandrogenism to insulin resistance and other metabolic profiles in polycystic ovary syndrome[electronic resource] /R. Huang, J. Zheng, S. Li, T. Tao, J. Ma, W. Liu // Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica. - 2015. - 94(5). - Pp. 494 - 500. - DOI: 10.1111/12612. - URL: www.dx.doi.org/10.1111/12612.
7. Jarrett B.Y. Dysglycemia, Not Altered Sex Steroid Hormones, Affects Cognitive Function in Polycystic Ovary Syndrome. [electronic resource] / В.Y. Jarrett, N. Vantman, R.J. Mergler, et al. // J Endocr Soc. - 2019. - 3(10). -Pp.1858–1868.
8. Behmanesh N. Effects of vitamin D supplementation on follicular development, gonadotropins and sex hormone concentrations, and insulin resistance in induced polycystic ovary syndrome. [electronic resource]/ N. Behmanesh, B.Y. Jarret, J. Turk // Obstet Gynecol. - 2019. - 16(3). - Pp.143–150. DOI: 10. 4274/2019. - URL: www.dx.doi.org/10.4274/2019.46244.
9. Гродницкая Е.Э. Дефицит витамина D у женщин синдромом поликистозных яичников [текст]/ Е.Э. Гродницкая, М.А. Курцер // Проблемы репродукции. – 2015. – 21(5). – С. 38–42.
10. Kotsa K. Role of vitamin D treatment in glucose metabolism in polycystic ovary syndrome [Text] / K. Kotsa, M. P. Yavropoulou, О. Anastasiou, J.G. Yovos // Fertility and Sterility. - 2009. - 92(3). - c.1053-1058.
11. Можинская Ю.В. Возможности использования витамина D3 в лечении бесплодия, обусловленного синдромом поликистозных яичников [Электронный ресурс] / Ю.В. Можинская, С.Н. Беслик, И.В. Подгорный, Е.Г. Евдокимова// Молодой ученый. – 2016. – №18.1. – С. 58–60. URL https://moluch.ru/arhive/122/33734.
12. Kamrul-Hasan A.B. Association of Vitamin D Status with Metabolic Syndrome and its Components in Polycystic Ovary Syndrome [text] /А.В. Kamrul-Hasan, F.Z. Aalpona // Mymensingh Med J. - 2019. - 28(3). - Pp. 547 - 552.
13. Ito-Yamaguchi А. Effects of metformin on endocrine, metabolic milieus and endometrial expression of androgen receptor in patients with polycystic ovary syndrome [text] /А. Ito-Yamaguchi, R. Suganuma, А. Kumagami et al. // Gynecol Endocrinol. - 31(1). - Pp. 44 47. DOI: 10.3109 / 09513590.2014.951321. - URL: www.dx.doi.org/10.3109 /2014.951321.
14. Carvajal R. Metformin augments the levels of molecules that regulate the expression of the insulin-dependent glucose transporter GLUT4 in the endometria of hyperinsulinemic PCOS patients [text] / R. Carvajal, C. Rosas, K. Kohan, et al. // Hum ¬Reprod. – 2013 - 28(8). - Pp. 2235-2244. DOI: 10.1093/ 2017.03.023 - URL: www.dx.doi.org/10.1093 /2017.03.023.
15. Woodward Amie. The effects of physical exercise on cardiometabolic outcomes in women with polycystic ovary syndrome not taking the oral contraceptive pill: a systematic review and meta-analysis [electronic resource] / A. Woodward, D. Broom, D. Harrop // Journal of diabetes and metabolic disorders. - 2019. - 18(2). - Pp. 597-612. DOI:10.1007/s40200-019-00425. URL: www.dx.doi.org/10.1007/s40200-019-00425-y.
16. Чернуха Г.Е. Механизмы формирования инсулинорезистентности при синдроме поликистозных яичников и терапевтические эффекты мио-инозитола [электронный ресурс] /Г.Е. Чернуха, М.А. Удовиченко, А.А. Найдукова // Доктор.Ру. – 2019. – № 11 (166). – С. 55–60. DOI: 10.31550/2019-166-11-55-60.-URL: www.dx.doi.org/10.31550/10.31550/1727-2378-2019-166-11-55-60.
17. Papalou O. Oxidative stress in polycystic ovary syndrome [text] / О. Papalou, V.M. Victor, E. Diamanti-Kandarakis // Curr. Pharm. Des. - 2016. - 22(18). - Pp. 2709 – 22.
