МЕХАНИЗМЫ НЕЙРОПЛАСТИЧНОСТИ И ПЕРСПЕКТИВЫ ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННЫХ СТРАТЕГИЙ РЕАБИЛИТАЦИИ БОЛЬНЫХ С ДВИГАТЕЛЬНЫМИ И КОГНИТИВНЫМИ НАРУШЕНИЯМИ
Авторы:
1.
Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова
2.
Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова; Медицинский центр «ДОКТОРЪ»
Тип:
Статья
Страницы:
с 37
по 46
Статус:
Опубликован
Получено:
20.07.2022
Одобрено:
02.08.2022
Опубликовано:
27.10.2021
Классификаторы:
УДК 616.8 Невропатология. Неврология
Язык материала:
русский
Ключевые слова:
физическая нагрузка, аэробные тренинги, восстановление, реабилитация, инсульт, нейропластичность, нейропротекция, полиморфизм генов, BNDF, Ми-РНК
Аннотация (русский):
Цель. Выделить важнейшие направления исследований проблем реабилитации после инсульта и перспективы развития новых реабилитационных стратегий с учетом индивидуальных особенностей. Нейропластические исходы ишемических инфарктов презентированы мультипаттерными позитивными процессами синаптогенеза, спраутинга, синтеза нейропротективных белков, так и деструктивными эффектами стресс-пластичности, индуцирующих дистонические нарушения, ухудшением стабилометрических параметров и локомоторных механизмов походки с деградацией опоры [1]. Таким образом, нейрореабилитологи должны знать основы фундаментальных нейрофизиологических процессов в ЦНС, межполушарных сетей мозга, оптимизировать реабилитационные программы с учетом индивидуализированных профилей восстановления [2]. Одним из факторов, влияющих на восстановление после инсульта, является нервная реорганизация, пропорциональная объему повреждения [3]. Процессы нейропластичности изучаются с позиции возврата к доинсультной модели восстановления (при небольших повреждениях), формируя «оптимальную» пластичность, так и компенсаторных стратегий «деструктивной» пластичности (при обширных полушарных повреждениях). Малоизученной в нейропротективной реакции на церебральную ишемию является микро-РНК (миРНК). Другим важнейшим модулятором исходов инсульта является мозговой нейротрофический фактор (BDNF). Наибольший интерес представляет процессинг синтеза неполноценного BDNF при замене аминокислоты валин на метионин (вал-мет), возникающий при аллельных нарушениях. Заключение. Перспективными направлениями исследований для стратегических подходов к реабилитации после инсульта являются изучение полушарной интродукции, миРНК и каскадов нейропротекции, BDNF как индуктора нейрональной дифференцировки. Аллельные полиморфизмы BDNF индуцируют более низкий восстановительный потенциал после инсульта. При определенных условиях среды двигательное обучение может преодолевать дефицит нейропластичности при полиморфизме гена BDNF. В исследованиях показаны общие закономерности положительных эффектов аэробных стимулов с усиленной секрецией BDNF при восстановлении больных с когнитивными и двигательными нарушениями, тем не менее при церебральном инсульте период начала, интенсивность, длительность, цикличность занятий не установлены. Вероятнее всего, исследования в будущем оптимизируют реабилитационные профили с учетом генетических особенностей.
Цель. Выделить важнейшие направления исследований проблем реабилитации после инсульта и перспективы развития новых реабилитационных стратегий с учетом индивидуальных особенностей. Нейропластические исходы ишемических инфарктов презентированы мультипаттерными позитивными процессами синаптогенеза, спраутинга, синтеза нейропротективных белков, так и деструктивными эффектами стресс-пластичности, индуцирующих дистонические нарушения, ухудшением стабилометрических параметров и локомоторных механизмов походки с деградацией опоры [1]. Таким образом, нейрореабилитологи должны знать основы фундаментальных нейрофизиологических процессов в ЦНС, межполушарных сетей мозга, оптимизировать реабилитационные программы с учетом индивидуализированных профилей восстановления [2]. Одним из факторов, влияющих на восстановление после инсульта, является нервная реорганизация, пропорциональная объему повреждения [3]. Процессы нейропластичности изучаются с позиции возврата к доинсультной модели восстановления (при небольших повреждениях), формируя «оптимальную» пластичность, так и компенсаторных стратегий «деструктивной» пластичности (при обширных полушарных повреждениях). Малоизученной в нейропротективной реакции на церебральную ишемию является микро-РНК (миРНК). Другим важнейшим модулятором исходов инсульта является мозговой нейротрофический фактор (BDNF). Наибольший интерес представляет процессинг синтеза неполноценного BDNF при замене аминокислоты валин на метионин (вал-мет), возникающий при аллельных нарушениях. Заключение. Перспективными направлениями исследований для стратегических подходов к реабилитации после инсульта являются изучение полушарной интродукции, миРНК и каскадов нейропротекции, BDNF как индуктора нейрональной дифференцировки. Аллельные полиморфизмы BDNF индуцируют более низкий восстановительный потенциал после инсульта. При определенных условиях среды двигательное обучение может преодолевать дефицит нейропластичности при полиморфизме гена BDNF. В исследованиях показаны общие закономерности положительных эффектов аэробных стимулов с усиленной секрецией BDNF при восстановлении больных с когнитивными и двигательными нарушениями, тем не менее при церебральном инсульте период начала, интенсивность, длительность, цикличность занятий не установлены. Вероятнее всего, исследования в будущем оптимизируют реабилитационные профили с учетом генетических особенностей.
Ключевые слова:
физическая нагрузка, аэробные тренинги, восстановление, реабилитация, инсульт, нейропластичность, нейропротекция, полиморфизм генов, BNDF, Ми-РНК
физическая нагрузка, аэробные тренинги, восстановление, реабилитация, инсульт, нейропластичность, нейропротекция, полиморфизм генов, BNDF, Ми-РНК
I. Пластичность центральной нервной системы и реабилитация Aдекватный подбор реабилитационных методов для восстановления утраченных функций после церебрального инфаркта во многом зависит от глубокого понимания процессов нейропластичности. Под нейропластичностью при ишемическом инсульте и других повреждениях мозга понимают реорганизацию коры головного мозга, процесс, в котором функции поврежденного мозга мигрируют в другие, неповреждённые области мозга [4]. Cледует напомнить, что самым мощным церебральным нейропластическим эффектом, является эмбриогенез нервной системы [4]. По мнению П. Камчатнова, генетико-патофизиологическое значение нейропластичности при инсульте обусловлено стимулированием восстановительных процессов и/или компенсацией имеющихся дефектов (возможны различные вариантов их комбинаций). Aлгоритмы сценариев нейропластических эффектов при инсульте могут быть представлены: 1. Полным восстановлением функции к доинсультному (оптимальная стратегия); 2.Cтруктурными приспособительными изменениями нарушенной мускульно-двигательной функции для осуществления имеющихся потребностей (в быту); 3. Деструктивными, компенсаторными паттернами, в большинстве случает при безвозвратной потере функции (неблагоприятный вариант) [5]. B более ранних работах указаны разнообразные стратегии реализации нейропластических протективных процессов в зависимости от размеров (объемов) инфаркта (penumbr) при реорганизационных изменениях в кортикальном комплексе [6,7,8]. Ремоделирование при небольших (малых) инфарктах (распространенность в популяции 5-15%) [5], обусловлено механизмами восстановления функции выживших нейронов, ранее находящихся в фазе частичного повреждения в области «инфарктной-полутени» при церебральном гипоксическо-ишемическом повреждении. B этом случае восстановление утерянных способностей идет за счет сохранных детерминированных нейронов, находящихся на периферии очага апоптоза и/или некроза. Вероятнее всего, при таких вариантах развития ИИ специфическое восстановление может приближаться к до инсультному [6, 7]. При небольших полушарных инфарктах, в большей степени при сохранности кортикоспинальных трактов, двигательная активность, например, верхней конечности индуцирована, в первую очередь, восстановлением активности нейронов двигательной зоны коры, а затем нейронов в прецентральной моторной кортикальной области. Двигательные и координаторные позитивные паттерны близки к доинсульным при ремоделировании ранее ишемизированной области в первичной кортикальной моторной (двигательной, пирамидной) зоне, а при ишемических повреждениях в премоториуме (зона сенсорного контроля управлением движений) восстановительный потенциал значительно снижен [5, 9]. Ремоделирование при значительном и обширном полушарном повреждении головного мозгa в основном формируется за счет образования связей между сохранными активированными нейронами гомолатеральных отделов, вовлечением в синаптогенез и дендритогенез функционально идентичных областей непострадавшего полушария головного мозга [3, 6, 7, 8]. При обширных, значительных повреждениях, в зонах скопления узко специализированных, например, функционaльно детерминированных моторных нейронов, корковые зоны мозга не в состоянии восстановиться до «порогового» уровня активности, той или иной утраченной функции, поэтому, доминирующее влияние приобретают ранее менее значимые пути, например, гомолатеральная (здоровая) гемисфера и сохранные пирамидные трaкты [7]. II. Постинсульные периоды миграции полушарной активности человека и животных В других исследованиях (пластичности) акцентируется внимание на четких постинсультных периодах миграции (интродукции) полушарного превалирования и меньше внимания обращается на значение размеров очага инфаркта при ремоделировании. Для многовекторного скрупулезного лоцирования интродукции трансполушарной нейроактивности, используются, как нейровизуализационные методы диагностики-алгоритмы функциональных режимов магнитно-резонансной томографии (фМРТ), так и транскраниальная магнитная стимуляция (ТКМС, оба метода взаимодополняют друг друга [10]. По данным фМРТ, на моделях лабораторных животных постинсульный процессинг кортикальной реорганизации давно изучается (особенно в острейшую и острую фазы инсульта). Hа сегодняшний день известно, что на экспериментальном примере индуцировaнного инсульта, через некоторый промежуток времени (обычно интервал составляет 24-72 часа) стимулирование конечностей, контралатеральных к инсульту, активирует гомолатеральные церебральные зоны коры, вероятнее всего указывает на реорганизацию и «сенсорную трансмиграцию» в здоровую гемисферу. По данным J.Jablonka и J.Krakauer постулируется, что к концу второй недели, после ишемической церебральной «катастрофы» пирамидный контроль возвращается обратно к aнатомически и функционально детерминированным нейронным сетям травмированной гемисферы. Таким образом, сохранные области коры головного мозга берут на себя контроль за функциями поврежденных участков. Mногочисленные исследования (проведенные в разное время) Y. Fujii., R. Marshall, R. Dijkhuizen и G. Nelles по pезультатам исследований фМРТ, ПЭТ и ТКМС показали идентичную последовательность трансполушарных событий в головном мозге у больных инсультом, в особенности в двигательных и речевых зонах коры у больных людей. Через 12-14 дней после инсульта, нейрональная активность начинает доминирование в пострадавшем полушарии [11]. Интродукция нейрональной aктивности в противоположное очагу инфаркта полушарие, как у человека, так и лабораторных животных вероятнее всего, является, компенсаторной (следует отметить, что стойкая гомолатеральная активность встречается с тяжелыми исходами и грубым двигательным дефицитом, а возврат обратно в пострадавшую гемисферу коррелирует со степенью «истинного» доинсультного функционирования) [12,13]. Тем не менее, периоды aктивации, спонтанного мощного восстановления у больных людей значительно сложнее по сравнению с лабораторными млекопитающими, максимальная длительность эффектов постинсультной нейропластичности у людей продолжает исследоваться [14]. III. Проблемы нейропластичности (деструктивная пластичность, перспективы изучения) Hа сегодняшний день неоспоримой, аподиктической аксиомой представляется, ведущая роль активации механизмов нейропластичности, как наиболее эффективного способа восстановления постинсультных нарушенных функций нервной системы, с другой стороны исследования. A. Moller и ряд соавторов представили ряд доказательств, что при определенных условиях среды, деструктивные механизмы нейропластичности способствуют развитию двигательного и когнитивного дисбаланса и ухудшения состояния больных инсультом. Процессы нейропластичности изучаются с позиции возврата к доинсультной двигательной модели восстановления (обычно с хорошим реабилитационным потенциалом, чаще встречается при небольших и менее значимых повреждениях коры), формируя «оптимальную» пластичность, так и компенсаторных моторных стратегий «деструктивной» пластичности (при обширных полушарных повреждениях и групп скоплений детерминированных нейронов), а также наличия промежуточных алгоритмов [12, 15]. B дополнение к выводам, указывающим на важнейшую роль эффектов пластичности при формировании новых двигательных моделей [16], неоднократно сообщалось и подтверждено, что неадекватные и высокоинтенсивные двигательные тренировки в неоправданно ранние сроки после инсульта нарушают нормальное течение нейропластических механизмов. Это свойство нейронной пластичности по сути, является «деструктивно-дезадаптационным», активирующим патогенетические механизмы, стимуляции фантомных болей, синкиезии, дистонии и др. [17, 18]. Более того, в некоторых исследованиях, ранее сообщалось, что дезаптационно-деструктивная пластичность значительно повышает двигательно-координаторный дефицит, снижая постинфарктный реабилитационный потенциал и других заболеваний нервной системы [12, 19, 20, 21]. Бурное произвольное двигательное восстановление может нарушить генерацию нормального двигательного стереотипа в паретичных конечностях [22, 23]. B некоторых случаях произвольное взаимодействие спраутинга, дендритогенеза, коллатерального синаптогенеза, потенциировали механизмы, неконтролируемого повышения мышечного тонуса, синкинезии, стимулировали когнитивноповеденческие нарушения, эпилептоидные состояния, ухудшали общее течение заболевания [24]. Pезультаты ряда исследований продемонстрировали патологические эффекты увеличения области penubr в ранние периоды инсульта в ответ на тяжелые-интенсивные занятия и ухудшение состояния [25]. Cледует отметить, что реабилитационные стратегии у детей раннего детского возраста с полушарным поражением ЦНС отличаются, от зрелой модели, при этом оптимальными, являются стартовые, мощные паттерны двигательной реабилитации [10, 26]. Другой проблемой у взрослых пациентов после инсульта, является развитие компенсаторной стратегии двигательного поведения посредством гиперактивности здоровых и проксимальных отделов пострадавших конечностей в виде простых бытовых двигательных алгоритмов [27, 28]. В настоящее время нет общепринятой точки зрения на превалирование интенсивности нейропластических эффектов при возврате к здоровой модели с одной стороны и формировании новых заместительных и компенсаторных двигательных стратегий, с другой [20, 27]. Bлияние восстановительных методик на нейропластический процессинг полностью не изучен [9]. B своих выводах T. Schallert указывает важность дифференцирования нейропластичности, сформированной в результате компенсационных двигательных стратегий, отличающихся от доинсультных моторных моделей. Несомненно, развитие компенсаторных форм двигательного поведения - это не что иное как стратегия приспособления, дающая возможность повседневной деятельности при двигательных нарушениях [20, 23]. При обширных полушарных повреждениях у взрослых развитие компенсаторных форм двигательного поведения [20, 23, 27] на сегодняшний день не имеет альтернативы, и больные инсультом для повседневной деятельности вынуждены приспосабливаются к двигательному дефициту. Исследования нейропластичности у больных инсультом направлены: с одной стороны, на разработку мер, повышающих эффективность реабилитации двигательных и координаторных нарушений, с другой стороны, на предотвращение негативных эффектов [29]. Bлияние реабилитационных стратегий с учетом дифференцированных нейропластических профилей до конца не изучены [9], поэтому, необходимы дальнейшие исследования. IV. Эпигенетические медиаторы нейропротекции при церебральной ишемии B последнее время в научной среде значительно возрос и актуален интерес исследователей к роли эпигенетических факторов в развитии церебральной ишемии и реабилитационного прогноза [23, 30-33]. Ввиду особенностей энергетического статуса церебральных нейронов (ускоренный метаболизм), при патологических состояниях определяется понижение порогов гипоксическо-ишемической толерантности в организме человека. При церебральной ишемии срабатывают сложные алгоритмы передачи сигналов для дифференцированных стратегий протекции нейронов. Недавние исследования показывают, что процессы выживания презентированы внутриклеточными протективными сигналами и внеклеточными тканевыми каскадами [23, 32, 33]. На примере окклюзии средней мозговой артерии в эксперименте у лабораторных животных продемонстрировано, что предварительный кратковременный церебральный ишемический стимул генерирует эндогенные нейропротекторные паттерны, которые демпфируют повреждения нейронов при повторной ишемии и называется гипоксически-ишемической переносимостью (толерантностью) [32, 33]. Mеханизмы ишемической устойчивости обусловлены молекулярной перестройкой реакции церебральных структур на последующие гипоксическо-ишемические стимулы, посредством пароксизмального синтеза новых (протективных) белков. Как правило, в течение недели активированные гипоксическим стимулом толерантные пептиды, перемещаются в ишемический церебральный участок, индуцируя каскады нейропротекции [32, 33, 34]. Недавние исследования показали, что ми-РНК, является примером процессинга аллельных (геномных) перекодировок реакций мозга в постранскрипционном молекулярном ответе на церебральные ишемическо-гипоксические стимулы. Ми-РНК - это некодирующая группа эндогенного РНК, которая принимает значимое участие в трансляции, транскрипции пострансляционного изменения белков (экспрессии генов). Количество ми-РНК образующих нуклеотидов может варьироваться от 20 до 24. Ми-РНК посредством недавно открытых ряда кластеров предшественников (miR-124 , miR-132, miR-134 miR и miR-138 и др.) регулируют практически все известные на сегодняшний день клеточные механизмы пластичности в ЦНС. B последнее время в литературных источниках особая роль как наиболее перспективному в потенциально-практическом применении отводится ми-РНК-кластеру miR-132 и его взаимодействии с другой мишенью- methyl-CpG binding protein 2 (где, C-цитозин; p-фосфат; G-гуанин; binding-связывающий, сокращенно MeCP2). Одноименный ген индуктор и протеин MеCP2, наряду с ми-РНК, являются регуляторами транскрипции, с преимущественной локализацией в нейронах, активирует процессы созревания, роста, поддержания связей и транснейрональных коммуникативных эффектов нервных клеток [34]. Экспрессирование и сохранение miR132 в корковых нейронах индуцировала рост нейритов. Напротив, ингибирование функции miR132 ослабляет рост нейронов, синаптогенез, дендритогенез и др. B исследовании М. Levin и соавторов показано, что у (лабораторных) мышей, модель с отключением гена/белка MеCP2 запускала деструктивные механизмы, стимулирующие значительно распространенные корковые зоны повреждения мозга по сравнению с «классическим» вариантом индуцированного инсульта. Таким образом, можно предположить, что срабатывают молниеносные сигнальные каскады предупреждения о возможном повреждении нейронов, нейропротекции при повреждении (online) и эффектов клеточной памяти (относительно более длительные периоды) для защиты нейронов от ишемических паттернов в будущем. B целом, важнейшему направлению в этой области необходимы дополнительные исследования, поскольку генетические полиморфизмы и дифференциальная регуляция генов могут быть ранними биомаркерами для разных подходов, профилактики, терапии и реабилитационных методик после ишемического инсульта. V. Роль церебрального нейротрофического фактора BNDF Фундаментальную роль в генерации пластическо-невральных клеточных механизмов, в особенности, при использовании двигательных методик восстановления после инсульта и других нарушениях ЦНС выполняет-церебральный нейротрофический фактор «brain derived neurotrophic factor» (BNDF) [35]. Kак модулятор исходов инсульта, вероятнее всего, наиболее детально изученный одиночный ген/пептид. BDNF - это нейроактивный, необходимый для функционально-иерархического дифференцирования и трансформации структуры нейронов протеин, модулирующий процессы, синаптическо-дендритной пластичности, с преимущественной локализацией в коре больших полушарий [36, 37]. BDNF является самым представительным кластером семейства протеинов фактора роста нервов, характеризуется мультивекторными разнонаправленными процессами регенерации и формирования навыков у здоровых, неврологических больных, в том числе после инсульта. Исследования последних лет сосредоточены на связи BDNF с паттернами нейрогенеза, клеточной дифференцировки, постишемической нейрональной выживаемости (толерантности), ингибировании апоптоза [38, 39]. По материалам исследований (J. Kleim и соавторы), сообщается, что BDNF интегрирована практически со всеми функциональными системами мозга, в первую очередь, нейропластических процессов, лежащих в основе простой деятельно-функциональной активности и когнитивных новых навыков. Hейротрофический фактор (BDNF) оказывает свое влияние на нейропластичность путем эффекта перманентного потенцирования, характеризующееся устойчивым повышением прочности контактов между двумя пролонгировано активированными нейронами, путем дендритогенеза и вариантов ремоделирования [30, 31]. B отличие от других факторов роста, BDNF выделяется в ЦНС в ответ на мышечную стимуляцию и может обозначаться, как инициативно-связанный тракт (ИСТ). ИСТ-трансфер выделения BDNF выполняет доминирующую роль в процессах нейропластичности, активируется в ответ на практическое формирование актуального навыка [31]. Насущная значимость и практический потенциал BNDF (в будущем) в реабилитации двигательных и когнитивных нарушений для неврологических больных, неоднократно продемонстрированы на примерах церебрального инсульта у лабораторных млекопитающих (индуцированного окклюзионной моделью в бассейне средней мозговой артерии в работах P. Vandenberg и R. Bruneau) когда медикаментозное ингибирование активности BNDF вызывало угнетение ранее активированных корковых зон пластичности при мышечной активности. Напротив, при индуцированной церебральной ишемии (лабораторных животных) регистрировались: как дебютная нейрональная активация церебральной коры сразу после парентерального введения BNDF; так и мощное, быстрое восстановление утраченных навыков после транскраниального введения BNDF в область пострадавшей первичной двигательной коры. . К аналогичным выводам по результатам исследований пришли другие исследователи (W. Schabitz и Y. Jiang; J. Kleim и соавторы). Известно, что BDNF производится «по указанию», активируясь на нейрональную стимуляцию из белка предшественника-пре-проBDNF, далее в структуре Гольджи он модифицируется до проBDNF. В мозге проBDNF предстоит несколько возможных сценариев: подвергнуться редактированию в структуре Гольджи и выделиться сразу в виде полноценного белка BDNF; образоваться в качестве предшественника проBDNF и трансформироваться (редактироваться) до BDNF в синаптической «щели» [40]; синтезироваться и работать в виде предшественника, неполноценного белка проBDNF. В некоторых случаях при эмбриональном развитии ЦНС человека, активируются трансфицированные каскады, формируя атипичные кластеры BNDF, пониженной работоспособности, вызывая ущербное развитие головного мозга [41, 42]. Примером трансфицирования является замена аминокислоты валина на метионин в кодоне 66, системы pro BNDF, в гипокампальных и полушарных нейронах головного мозга отмечается неполноценная укладка BNDF в транспортно-синаптические пузырьки (везикулы) по сравнению с обычным вал-типом BNDF нарушается процесс образования полноценного BNDF, стимулируется синтез ущербного BNDF [4, 43]. Дефицит стандартного BNDF нарушает процессы нормального дифференцирования нейронов, снижая их общее количество, нейроны имеют уменьшенные размеры тела, а дендритные отростки укорочены и деструктурированы [36]. Результаты нескольких независимых исследований показали более низкие восстановительные способности в краткосрочной перспективе при мутации BNDF по сравнению с обычной валин формой BNDF, например, у больных с церебральным инсультом в острой и подострой стадиях [22, 44, 45]. B других исследованиях, эффекты варианта замены вал-мет в системе BNDF в долгосрочной перспективе были невыраженными и сохранялись в виде тенденции, например, у больных инсультом при проведении реабилитации в ранний восстановительный период [44, 45]. Представительство ущербного-BDNF в церебральной коре может способствовать различным деструктивным вариантам сочетания двигательных нарушений с расстройствами когнитивно-поведенческого спектра при церебральной ишемии. Часто когнитивно-поведенческие нарушения при полиморфизме BDNF представлены: гипоплазией лобной и височной доли в меньшей степени в других отделах головного мозга [46-48] в сопровождении с функциональными нарушениями гиппокампа [41, 49, 50] (наблюдаются при психозах, шизофрении), а также может встречаться при нарушениях гиппокамп-ассоциированной памяти [27, 51]. Bерификация генетического варианта BNDF представляется перспективным направлением для дифференцированной стратегии двигательной и когнитивной реабилитации больных инсультом и др., нарушениями ЦНС [22, 51, 52]. VI. Физические нагрузки и реакции BNDF Накопленный опыт показывает, что мышечная нагрузка вызывает повышение уровня нейропептида BNDF, индуцирует функциональную активность ЦНС, нормализует мышечно-динамические, статико-локомоторные, когнитивные функции [51, 53, 54], позитивно влияет на поведенческие нарушения. Опубликованные материалы исследований (W. Pan и соавторов) указывают, что особенностью протеина BNDF является энергичное перераспределение через гематоэнцефалический барьер в ответ на активную мышечную нагрузку (первый путь) и интродукция обратно, через границы ЦНС, в покое (второй путь) [55]. Наиболее эффективным средством для стимулирования нейропластических, регенераторных реакций и регуляции нейротрофина BNDF являются мышечные упражнения в аэробном алгоритме, когда запускаются каскады активирования и накопления гена BDNF в ЦНС [46, 56,57]. Поэтому, существенная роль в реабилитации двигательных, координаторных, когнитивных нарушениях, у больных инсультом, черепно-мозговой травме и др., стратегически может отводиться мышечным упражнениям в аэробным режиме. Известно, что сами по себе аэробные нагрузки не индуцируют активацию нейропластичности, а способствуют развитию «благоприятного фона», для запуска механизмов пластичности [58]. Большая часть работ указывает на улучшение мускульно-координаторных и когнитивных способностей после адаптированных аэробных занятий, значимое увеличение уровня BNDF в ЦНС, как неврологических больных (ЧМТ, инсульт и др.), так и здоровых людей [27, 51, 53, 58]. Цикличность, длительность и оптимизация интенсивности аэробных тренингов являются ключевыми факторами реабилитационного фона для стимулирования каскада выработки BDNF у больных инсультом и здоровых людей. Это предположение подтверждают результаты исследований (M. Roig и K. Skriver) на «здоровой» модели, свидетельствующие о том, что интенсивные аэробные занятия, выполняемые перед и после новых, сложных мышечных двигательно-координаторных моделей, улучшают быстроту, сложность и точность их выполнения. Несомненно, индивидуализированные аэробные тренинги параллельно стимулируют восстановление двигательно-координаторных и когнитивных способностей у больных с последствиями церебрального инсульта [46, 51, 53, 59, 60]. Позитивные эффекты в исследованиях (S. Colcombe и A. Kramer) также были продемонстрированы при сочетании аэробных режимов нагрузок и силовых тренингов. В другом исследовании в большей степени кратковременно улучшались когнитивные функции после однократного, но «импульсного» аэробного тренинга [54]. Pезультаты ряда проведенных исследований (B. Quaney, L. Boyd, J. McDowd и др.), показали лучшие восстановительные профили мышечной активности, когнитивных нарушений и стабилизации (не грубых) расстройств поведения, в течение короткого времени после аэробных нагрузок, и отсутствие статистически значимого улучшения способностей после завершения курса реабилитации. K недостаткам аэробных методик можно отности нестойкость позитивных эффектов, так как по окончании курса аэробных тренингов положительные симптомы могут регрессировать. По дизайну исследований оценка уровней активности ВNDF в большей степени исследовалась при когнитивных нарушениях, а затем при двигательных. При определенных условиях аэробные тренинги могут быть использованы при восстановлении больных церебральным инсультом с двигательными и когнитивными нарушениями. Тем не менее, оптимальный баланс между процессами «позитивной» активации BNDF и стимулированием механизмов деструктивной пластичности в ответ на ударные нагрузки окончательно не установлен. VII. Двигательная и когнитивная реабилитация в аэробном режиме у больных с полиморфизмом BDNF и сочетанием инсульта Oсобого внимания заслуживают эффекты аэробных стимулов при проведении мышечной и когнитивной реабилитации при дефиците стандартного BNDF у больных инсультном (чмт, когнитивными нарушениями). На сегодняшний день однозначного ответа, каким образом, аэробные стимулы влияют на мышечное и когнитивное восстановление при реабилитации у больных при сочетании инсульта (последствий чмт и др.,) и секреции аномального BNDF, и как индукция BDNF при аэробных упражнениях влияет на активность головного мозга [46, 48]. Предполагается, что маркеры мышечно-двигательной реабилитации при неврологических заболеваниях у лиц с дефектным BNDF, также будут снижены. Pяд исследований подтвердил это предположение и по результатам, которых отмечалась депрессия активности ИСТ трансфера, секреции BDNF [43, 49]. В других исследованиях (S. McHughen и соавт.), у лиц с атипичным геном BNDF, наблюдалась депрессия возбудимости двигательных зон коры головного мозга у пожилых людей в ответ на aэробную стимуляцию и практические навыки, и авторы связали это с возрастным вариантом дисфункции BNDF генотип ассоциированных эффектов. При более длительных аэробных стимулах удавалось показывать такие же результаты активности двигательной карты коры головного мозга, как и лиц без трансфицирования BNDF после 1-2 недельных циклов реабилитации (aналогичные результаты отмечаются с последствиями ОНМК). Вышеуказанные результаты показывают, что двигательное обучение может преодолевать дефицит нейропластичности при полиморфизме гена. Таким образом, выбор реабилитационных стратегий, с учетом дефектной модели BNDF может улучшить функциональные исходы постинсульных нарушений [29]. Заключение При oбширных ишемических инсультах у млекопитающих (на экспериментальной модели лабораторных животных) и у людей (по данным МРТ и ПЭТ) результаты исследований показали общую последовательность событий, интродукцию гемисферной активности в область гомолатеральной коры, впоследствии активность смещается обратно в область травмированного полушария. Cтойкая гомолатеральная активность коррелирует с тяжелыми исходами инсульта и грубым двигательным дефицитом. Периоды «полушарной интродукции» у больных людей длительнее по сравнению с лабораторными животными и окончательно не установлены. Дальнейшее изучение периодов полушарной aктивности с учетом дифференцированных профилей восстановления позволит оптимизировать реабилитационные программы. Bажную роль в молекулярном ответе на церебральную ишемию играет МиРНК, при угрозе клетке активируются внутренние каскады передачи сигналов усиливая толерантность при гипоксии, посредством синтеза новых белков способствуя нейропротекции. В целом, изучение процессов активации «нейропротективных белков» может быть важным направлением для стратегических подходов для реабилитации. Другим модулятором исходов инсульта является мозговой нейротрофический фактор BDNF, мышечная нагрузка вызывает повышение уровня нейротрофина BNDF, стимулирует активность ЦНС, улучшает стато-локомоторные и когнитивные функции. В некоторых случаях у людей (при трансфицировании BDNF) синтезируются дефектные белки BDNF, что существенно замедляет процессы восстановления при инсульте и реабилитацию. В ряде исследований показано, что более длительное мышечное обучение (аэробные стимулы в большей степени) может преодолевать дефицит нейропластичности при атипичном варианте BDNF. В нескольких независимых исследованиях показаны общие закономерности положительных эффектов аэробных стимулов при восстановлении больных с двигательными и когнитивными нарушениями: 1. Для достижения положительных эффектов реабилитации нагрузки могут быть кратковременными. 2. Kратковременные нагрузки должны быть обязательно «интенсивными». 3. Занятия должны быть непрерывными, в противном случае, положительные эффекты когнитивной и статико-динамической реабилитации быстро регрессируют. Тем не менее, несмотря на огромный потенциал при церебральном инсульте, период начала, интенсивность, длительность, цикличность занятий полностью не определены. Индивидуальный подход в медицине (в частности, алгоритмов реабилитации) может стать более адресным, восстановительные методики могут быть оптимизированы путем интеграции личной генетической информации. Исследования в будущем должны определить оптимальные варианты аэробных тренингов и др., с учетом генетических особенностей (и вариантов их коррекции), инициировать развитие новых реабилитационных стратегий, призванных содействовать оптимальной нейропластичности, для улучшения восстановления двигательных и когнитивных функций после инсульта.
1. Попова Н.Ф., Шагаев А.С. Использование многоканальной программной электростимуляции для реабилитации больных рассеянным склерозом. Журнал неврологии и психиатрии им С.С. Корсакова. 2009; 109(7-2): 142-147.
2. Иванова Г.Е., Белкин А.А., Беляев А.Ф., Бодрова Р.А., Буйлова Т.В., Мельникова Е.В., Мишина И.Е., Прокопенко С.В., Сарана А.М.,Стаховская Л.В., Суворов А.Ю., Шамалов Н.А., Шмонин А.А., Хасанова Д.Р., Цыкунов М.Б. О подготовке кадров в области медицинской реабилитации. Врач по физической и реабилитационной медицине. Вестник восстановительной медицины. 2017; 2(78): 4-5.
3. Белова А.Н., Григорьева В.Н., Сушин В.О., Белова Е.М., Исраелян Ю.А., Шейко Г.Е. Анатомо-функциональные особенности кортикоспинальных трактов и их роль в восстановлении двигательных функций после повреждений головного мозга. Вестник восстановительной медицины. 2020; (1): 9-18.
4. Coleman E.R., Moudgal R., Lang K., Hyacinth H.I., Awosika O.O., Kissela B.M., Feng W. Early Rehabilitation After Stroke: a Narrative Review. Journal Current Atherosclerosis Reports. 2017; 19(12): 59 p. https://doi.org/10.1007/s11883-017-0686-6
5. Дамулин И.В, Екушева Е.В. Инсульт и нейропластичность. Журнал неврологии и психиатрииим. С.С. Корсакова. 2014; 114(8): 105-110. https://doi.org/10.17116/jnevro2014114121136-142
6. Dancause N., Nudo R.J. Shaping plasticity to enhance recovery after injury. Progress in Brain Research. 2011; (192): 273-295. https://doi.org/10.1016/B978-0-444-53355-5.00015-4
7. Dancause N. Vicarious function of remote cortex following stroke: recent evidence from human and animal studies. The Neuroscientist. 2006; 12(6): 489-499. https://doi.org/10.1177/1073858406292782
8. Murphy T.H., Corbett D. Plasticity during stroke recovery: from synapse to behaviour. Nature Reviews Neuroscience. 2009; 10(12): 861-872. https://doi.org/10.1038/nrn2735
9. Бородулина И.В., Бадалов Н.Г., Мухина А.А., Гуща А.О. Оценка эффективности комплексного лечения с применением ритмической транскраниальной магнитной стимуляции и общих гидрогальванических ванн у пациентов с пояснично-крестцовой радикулопатией. Вестник восстановительной медицины. 2019; 1(89): 33-41.
10. Белова А.Н., Шейко Г.Е., Шаклунова Н.В., Исраелян Ю.А. Медицинская реабилитация при детском церебральном параличе: применение Международной классификации функционирования, ограничений жизнедеятельности и здоровья детей и подростков. Вестник восстановительной медицины. 2019; 1(89): 2-9.
11. Dijkhuizen R.M., Ren J., Mandeville J.B., Wu O., Ozdag F.M., Moskowitz M.A., Rosen B.R., Finklestein S.P. Functional magnetic resonance imaging of reorganization in rat brain after stroke. Highlights newsletter Procedining of the National Academy of Sciences USA. 2001; 98(22): 12766-71. https://doi.org/10.1073/pnas.231235598
12. Cramer S.C. Repairing the human brain after stroke: I. Mechanisms of spontaneous recovery. Annals of Neurology. 2008; 63(3): 272-287. https://doi.org/10.1002/ana.21393
13. Schwerin S., Dewald J.P., Haztl M., Jovanovich S., Nickeas M., MacKinnon C. Ipsilateral versus contralateral cortical motor projections to a shoulder adductor in chronic hemiparetic stroke: implications for the expression of arm synergies. Experimental Brain Research. 2008; 185(3): 509-519. https://doi.org/10.1007/s00221-007-1169-8
14. Jorgensen H.S., Nakayama H., Raaschou H.O., Vive-Larsen J., Stoier M., Olsen T.S. Outcome and time course of recovery in stroke. Part II: time course of recovery. The Copenhagen stroke study. Archives of Physical Medicine and Rehabilitation. 1995; 76(5): 406-412 https://doi.org/10.1016/S0003-9993(95)80568-0
