Дубна, г. Москва и Московская область, Россия
Дубна, г. Москва и Московская область, Россия
Дубна, г. Москва и Московская область, Россия
В настоящей работе предложено математическое описание основных путей репарации однонитевых разрывов (ОР) ДНК, повреждений оснований (ПО), двунитевых разрывов (ДР) ДНК в клетках млекопитающих и человека. Модельный подход отражает ключевые молекулярные механизмы восстановления ДНК путем репарации однонитевых разрывов ДНК, эксцизионной репарации оснований (BER), негомологичного воссоединения концов (NHEJ). Для формализации молекулярных механизмов составлена динамическая система из дифференциальных уравнений, описывающая химическую кинетику белковых взаимодействий в соответствии с современными представлениями молекулярной биологии. Учет всех трех репарационных механизмов позволяет более полно описать ответ клетки на облучение тяжелыми заряженными частицами. Предложенная модель корректно описывает основные процессы, протекающие в ходе репарации ОР, BER и NHEJ. В ходе работы рассчитана временная динамика формирования и репарации ключевых типов повреждений ДНК (ПО, ОР, ДР) в клетках человека при действии ионов 56Fe (E = 600 Мэв/нукл). Проведен сравнительный анализ выхода и репарации повреждений ДНК при действии ионов 12C (E = 270 Мэв/нукл) и 56Fe (E = 600 Мэв/нукл) в дозе 1 Гр.
однонитевые разрывы ДНК, двунитевые разрывы ДНК, повреждения оснований, кластерные разрывы ДНК, ЛПЭ, репарация, моделирование
1. Батмунх М., Баярчимэг Л., Бугай А.Н., Лхагва О. Компьютерное моделирование формирования повреждений ДНК в нервных клетках при воздействии тяжелых заряженных частиц. Актуальные вопросы биологической физики и химии, 2019, т. 4, № 2, с. 214-219.
2. Zhou B.B., Elledge S.J. The DNA damage response: putting checkpoints in perspective. Nature, 2000, vol. 408, pp. 433-439.
3. Memislogu A., Samson L. Base excision repair in yeast and mammals. Mutat. Res., 2000, vol. 451, pp. 39-51.
4. Caldecott K.W. DNA Single-Strand Break Repair and Spinocerebellar Ataxia. Cell, 2003, vol. 112, pp. 7-10.
5. Kanaar R., Hoeijmakers J.H.J., van Gent D.C. Molecular mechanisms of DNA double-strand break repair. Trends Cell Biol., 1998, vol. 8, pp, 483-489.
6. Symington L.S., Gautier J. Double-strand break end resection and repair pathway choice. Annu. Rev. Genet., 2011, vol. 45, pp. 247-271.
7. Neal J.A., Meek K. Choosing the right path: does DNA-PK help make the decision? Mutat. Res. Fundam. Mol. Mech. Mut., 2011, vol. 711, pp. 73-86.
8. Robberecht C., Voet T., Esteki M.Z., Nowakowska B.A., Vermeesch J.R. Nonallelic homologous recombination between retrotransposable elements is a driver of de novo unbalanced translocations. Genome Res., 2013, vol. 23, pp. 411-418.
9. McVey M., Lee S.E. MMEJ repair of double-strand breaks (director’s cut): deleted sequences and alternative endings. Trends Genet., 2008, vol. 24, pp. 529-538.
10. Heyer W.D., Ehmsen K.T., Liu J. Regulation of homologous recombination in eukaryotes. Annu. Rev. Genet., 2010, vol. 44, pp. 113-139.
11. Sokhansanj B.A., Rodrigue G.R., Fitch J.P., Wilson III D.M. A quantitative model of human DNA base excision repair. I. Mechanistic insights. Nucleic Acids Res., 2002, vol. 30, no. 8, pp. 1817-1825.
12. Kesseler K.J., Kaufmann W.K., Reardon J.T., Elston T.C., Sancar A. A mathematical model for human nucleotide excision repair: damage recognition by random order assembly and kinetic proofreading. J. Theor. Biol., 2007, vol. 249, no. 2, pp. 361-375.
13. Cucinotta F.A., Pluth J.M., Anderson J.A., Harper J.V., O’Neill P. Biochemical kinetics model of DSB repair and induction of gamma-H2AX foci by non-homologous end joining. Radiat. Res., 2008, vol. 169, no. 2, pp. 214-222.
14. Taleei R., Nikjoo H. Biochemical DSB-repair model for mammalian cells in G1 and early S phases of the cell cycle. Mutation Research, 2013, vol. 756, no. 1-2, pp. 206-212.
15. Rouhani M. Modeling the interplay between DNA-PK, Artemis, and ATM in non-homologous end-joining repair in G1 phase of the cell cycle. J Biol Phys, 2019, vol. 45, no. 2, pp. 127-146.
16. Wilson III D.M., Sofinowski T.M., McNeill D.R. Repair mechanisms for oxidative damage. Front Biosci., 2003, vol. 8, pp. 963-981.
17. Lindahl T. Instability and decay of the primary structure of DNA. Nature, 1993, vol. 362, pp. 709-715.
18. Nakamura J., Walker V.E., Upton P.B., Chiang S.Y., Kow Y.W., Swenberg J.A. Highly sensitive apurinic/apyrimidinic site assay can detect spontaneous and chemically induced depurination under physical conditions. Cancer Res., 1998, vol. 58, pp. 222-225.
19. Hill J.W., Hazra T.K., Izumi T., Mitra S. Stimulation of human 8-oxoguanine-DNA glycosylase by AP-endonuclease: potential coordination of the initial steps in base excision repair. Nucleic Acids Res., 2001, vol. 29, pp. 430-438.
20. Shrivastav M., De Haro L.P., Nickoloff J.A. Regulation of DNA double-strand break repair pathway choice. Cell Res., 2008, vol. 18, no. 1, pp. 134-147.
21. Walker J.R., Corpina R.A., Goldberg J. Structure of the Ku heterodimer bound to DNA and its implications for double-strand break repair. Nature, 2001, vol. 412, no. 6847, pp. 607-614.
22. Yoo S., Dynan W.S. Geometry of a complex formed by double strand break repair proteins at a single DNA end: recruitment of DNA-PKcs induces inward translocation of Ku protein. Nucleic Acids Res., 1999, vol. 27, no. 24, pp. 4679-4686.
23. Uematsu N., Weterings E., Yano K., Morotomi-Yano K., Jakob B., Taucher-Scholz G., Mari P.O., van Gent D.C., Chen B.P., Chen D.J. Autophosphorylation of DNA-PKCS regulates its dynamics at DNA double-strand breaks. J. Cell Biol., 2007, vol. 177, no. 2, pp. 219-229.
24. Ahnesorg P., Smith P., Jackson S.P. XLF interacts with the XRCC4-DNA ligase IV complex to promote DNA nonhomologous end-joining. Cell, 2006, vol. 124, no. 2, pp. 301-313.
25. Grawunder U., Wilm M., Wu X., Kulesza P., Wilson T.E., Mann M., Lieber M.R. Activity of DNA ligase IV stimulated by complex formation with XRCC4 protein in mammalian cells. Nature, 1997, vol. 388, no. 6641, pp. 492-495.
26. Tsai C.J., Kim S.A., Chu G. Cernunnos/XLF promotes the ligation of mismatched and noncohesive DNA ends. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 2007, vol. 104, no. 19, pp. 7851-7856.
27. Riballo E., Kuhne M., Rief N., Doherty A., Smith G.C., Recio M.J., Reis C., Dahm K., Fricke A., Krempler A., Parker A.R., Jackson S.P., Gennery A., Jeggo P.A., Lobrich M. A pathway of doublestrand break rejoining dependent upon ATM, Artemis, and proteins locating to gamma-H2AX foci. Mol. Cell, 2004, vol. 16, no. 5, pp. 715-724.
28. Goodarzi A.A., Noon A.T., Deckbar D., Ziv Y., Shiloh Y., Lobrich M., Jeggo P.A. ATM signaling facilitates repair of DNA double-strand breaks associated with heterochromatin. Mol. Cell, 2008, vol. 31, no. 2, pp. 167-177.
29. Darroudi F., Wiegant W., Meijers M., Friedl A.A., van der Burg M., Fomina J., van Dongen J.J., van Gent D.C., Zdzienicka M.Z. Role of Artemis in DSB repair and guarding chromosomal stability following exposure to ionizing radiation at different stages of cell cycle. Mutat. Res., 2007, vol. 615, no. 1-2, pp. 111-124.
30. Ritter S., Berger S., Groesser T., Gudowska-Novak E., Hessel P., Kehr E., Nasonova E., Kraft G. High LET Induced Chromosomal Damage in Human Fibroblasts. GSI-Report 1999-1, 1999, pp. 134-135.
