УДК 61 Медицина. Охрана здоровья
ГРНТИ 76.29 Клиническая медицина
ОКСО 31.08.57 Онкология
ББК 541 Внутренние болезни
ТБК 5715 Общая патология. Патофизиология
BISAC MED062000 Oncology
Выявлен комплекс биохимических параметров слюны, имеющих прогностическое значение при раке легкого. Так, для группы больных без ХОБЛ к таким показателям относятся имидазольные соединения и ЛДГ, при ХОБЛ легкой степени – только имидазольные соединения, при ХОБЛ средней степени тяжести – рН и ЛДГ. Подобные прогностические результаты с использованием слюны получены впервые.
рак легкого, ХОБЛ, анализ выживаемости, прогноз, слюна, биохимия
Рак легких является одним из преимущественно диагностируемых видов рака (11,6% от общего числа случаев), в 2018 году он являлся основной причиной смертности от рака (18,4% от общего числа случаев смерти от рака) [1]. Другим распространенным заболеванием легких является хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) [2]. В последнее время ХОБЛ оказалась в центре внимания благодаря росту заболеваемости, смертности и увеличению риска развития рака легких [3]. В предыдущих исследованиях, в том числе нами показано, что состав слюны отражает метаболические изменения, происходящие на фоне рака легких [4]. В данной работе оценена прогностическая значимость метаболических изменений в слюне при раке легкого в сочетании с ХОБЛ.
Материал и методы. В исследование включены 425 пациентов, госпитализированные в торакальное отделение Клинического онкологического диспансера г. Омска в период 2014-2017 гг. Критерии включения: возраст 30–75 лет, отсутствие какого-либо лечения, в том числе хирургического, химиотерапевтического или лучевого. После гистологической верификации у всех пациентов был подтвержден рак легкого различных гистологических типов, в том числе: 189 – аденокарцинома (АК), 135 – плоскоклеточный рак (ПРЛ), 8 – смешанный (АК+ПРЛ), 68 – нейроэндокринный и 25 – недифференцированный рак легкого. Группы пациентов со смешанным и недифференцированным раком в дальнейшем были исключены из исследования. У 169 пациентов в качестве сопутствующего заболевания выявлена ХОБЛ различной степени тяжести. В данной работе рассматривали группы пациентов без ХОБЛ (n=223), с ХОБЛ легкой (n=114) и средней степени тяжести (n=51), обозначенные соответственно NO COPD, COPD I and COPD II. Сбор образцов слюны был проведен строго до начала лечения. Образцы слюны центрифугировали при 7000 об/мин., анализировали по 23 биохимическим показателям на полуавтоматическом биохимическом анализаторе StatFax 3300.
Статистический анализ полученных данных выполнен при помощи программ Statistica 10.0 (StatSoft) непараметрическим методом с использованием в зависимых группах критерия Вилкоксона, в независимых группах – U-критерия Манна-Уитни. Общее время наблюдения составило 5 лет. Общая выживаемость (ОВ) пациента оценивалась от даты госпитализации до даты последнего наблюдения (censored) или даты смерти пациента (complete). Оценка ОВ проведена с помощью метода Каплана-Майера с представлением кривых выживаемости и расчётом значимости различий по Log-rank (Statistica 10.0, StatSoft). Коррекция на неравномерность распределения по основным исходным критериям (пол, возраст, гистологический вариант, локализация, стадия опухоли, метод лечения) проведена с помощью регрессии Cox.
Результаты. На первом этапе исследования было проведено сравнение показателей ОВ больных только раком легкого, а также пациентов с сочетанной патологией: COPD I и COPD II (рис.1а, б).
Рис.1 Общая выживаемость пациентов с раком легкого:
а – без ХОБЛ (кривая 1) и при наличии ХОБЛ (кривая 2); б – NO COPD (кривая 1), COPD I (кривая 2) и COPD II (кривая 3). Многофакторный регрессионный анализ общей выживаемости: с - ИС˂0,478 и ЛДГ>1248 (благоприятный прогноз, кривая 1), ИС>0,478 и ЛДГ˂1248 (неблагоприятный прогноз, кривая 2), остальные комбинации (кривая 3); д - ИС˂0,182 (кривая 1), 0,182˂ИС˂0,455 (кривая 2), ИС>0,455 (кривая 3); е - рН˂6,74 и ЛДГ˂1006 (благоприятный прогноз, кривая 1), рН>6,74 и ЛДГ>1006 (неблагоприятный прогноз, кривая 3), остальные комбинации (кривая 2). n – количество пациентов в каждой группе.
Показано, что без учета степени тяжести ХОБЛ различия между показателями ОВ незначительны ОР=1,17 (95% ДИ 0,79-1,74, р=0,34185) (рис.1а), в случае сочетанной патологии незначительно снижаются показатели 1-летней (63,9 vs. 60,8%), 3-летней (32,3 vs. 31,1%) и 5-летней выживаемости (20.2 vs. 12.6%). Медиана ОВ составила 18,1 и 17,4 месяца соответственно. При учете степени тяжести ХОБЛ установлено, что различия между группами NO COPD и COPD I выражены незначительно ОР1-2=0,86 (95% ДИ 0,56-1,32), тогда как различия между группами NO COPD и COPD II статистически значимы ОР1-3=2,52 (95% ДИ 1,22-5,13, р=0,05250) (рис.1б). Значимы также различия между группами ХОБЛ разной степени тяжести ОР2-3=2,94 (95% ДИ 1,37-6,20, р=0,03878) (рис.1б). Установлено, что 1-летняя выживаемость для групп NO COPD, COPD I и COPD II составила 63,9, 62,3 и 56,3%, тогда как 3-летняя 32,3, 38 и 13,7% и 5-летняя 20,2, 19,7 и 13,7% соответственно (рис.1б). Медиана ОВ для группы COPD I составила 20,5 месяцев, тогда как на фоне COPD II уменьшилась до 16,2 месяцев.
Для групп пациентов NO COPD, COPD I и COPD II методом многофакторной регрессии были определены показатели, имеющие прогностическую значимость. Для группы NO COPD такими показателями оказались уровень имидазольных соединений (ИС) и активность ЛДГ слюны (рис.1в). Показано, что уровень ИС менее 0,478 ммоль/л и активность ЛДГ более 1248 Е/л являются прогностически благоприятными признаками. Выбранные значения соответствуют медиане для ЛДГ (1248,5 [604,3; 1907,0] Е/л) и верхней величине интерквартильного размаха для ИС (0,296 [0,197; 0,478] ммоль/л). При комбинировании показателей ИС˂0,478 и ЛДГ>1248 можно выделить группу пациентов с благоприятным прогнозом (ОР=1,56, 95% ДИ 0,40-6,07, р=0,03891), для которой медиана ОВ на 11,8 месяцев больше, чем для группы с неблагоприятным прогнозом (рис. 1 в). Различия между остальными группами статистически не значимы.
Для группы пациентов с ХОБЛ разной степени тяжести показатели разделились: для COPD I значим только уровень ИС, тогда как для COPD II значимы активность ЛДГ и рН (рис.4 г, д). Для COPD I прогностически благоприятными являются уровень ИС менее 0,182 ммоль/л (ОР=1,74, 95% ДИ 0,71-4,21 и ОР=1,87, 95% ДИ 0,65-5,28, р=0,07270), при этом медиана ОВ при благоприятном прогнозе достигает 34,5 месяцев (рис.1г). Для COPD II прогностически благоприятными являются значения рН менее 6,74 и активность ЛДГ менее 1006 Е/л. В данном случае выделена группа пациентов с неблагоприятным прогнозом ОР=2,17, 95% ДИ 0,43-10,79, р=0,08977 (рН>6,74 и ЛДГ>1006), для которой медиана ОВ составила 7,3 месяца, что в 2,2 раза ниже, чем в среднем по группе COPD II (рис. 1 д).
Обсуждение результатов. Прогностические результаты с использованием слюны для рака легкого получены впервые. Нами получены данные, согласно которым показатели выживаемости пациентов COPD I были не только не хуже, но даже лучше, чем показатели группы NO COPD. Одной из вероятных причин можно считать неравномерное распределение различных гистологических типов рака легкого по группам. Так, группа NO COPD включает 50,7% аденокарцином, 30,9% плоскоклеточного и 18,4% нейроэндокринного рака, тогда как соответствующие значения для группы COPD I составляют 50,0, 35,1 и 14,9%, для группы COPD II – 35,3, 45,1 и 19,6%. Рассчитанные для исследуемой группы медианы ОВ для аденокарциномы составляют 23,2 месяца, для плоскоклеточного рака 15,2 месяца, для нейроэндокринного рака – 11,1 месяца. Таким образом, ОР=1,81 (95% ДИ 1,10-2,95) для ПРЛ и ОР=2,69 (95% ДИ 1,23-5,77) для нейроэндокринного рака (р<0,00001). Поэтому можно предположить, что преобладание в группе COPD I пациентов с аденокарциномой улучшает показатели выживаемости для данной группы, тогда как в группе COPD II существенно возрастает доля больных плоскоклеточным и нейроэндокринным раками с менее благоприятным прогнозом. Известно, что ассоциации между ХОБЛ и худшими результатами выживания были сильнее при плоскоклеточном раке [5].
На группу COPD II приходится максимальная доля рака с центральной формой роста (42,6%), тогда как для групп COPD I и NO COPD соответствующие значения составили 33,8 и 27,3%. Доля периферического рака при этом составила 51,5, 62,5 и 69,2% для групп COPD II, COPD I и NO COPD. Это также является одним из факторов менее благоприятного прогноза при раке легкого в сочетании с COPD II. По характеру проводимого лечения исследуемые группы сопоставимы. Радикальное полное лечение проведено у 22,1, 28,1 и 26,9%, комбинированное – у 19,1, 28,8 и 28,0%, паллиативное – у 39,7, 32,3 и 34,8% пациентов COPD II, COPD I и NO COPD. Для группы COPD II выше доля пациентов, которым не показаны специальные методы лечения (19,1%), для групп COPD I и NO COPD соответствующие значения составили 10,8 и 10,2%. Приведенные данные показывают, что группа с раком легкого в сочетании с COPD I включает большее число пациентов, которым выполнено радикальное и комбинированное лечение, в связи с чем более высокие показатели выживаемости вполне обоснованы. Тем не менее нами показано, что при сравнении метаболических показателей слюны для группы COPD I значения ближе к контролю, чем к показателям для группы NO COPD. Это может быть связано с формированием на ранних стадиях ХОБЛ компенсаторных механизмов, что требует более детального исследования в ходе дальнейших работ.
Заключение. Выявлен комплекс биохимических параметров слюны, имеющих прогностическое значение при раке легкого. При наличии ХОБЛ перечень параметров отличается от такового без ХОБЛ, что необходимо учитывать при планировании лечебной тактики и оценке прогноза рака легкого. В целом для пациентов с раком легкого в сочетании с ХОБЛ легкой степени прогноз более благоприятный, чем без ХОБЛ, что обусловлено компенсаторными механизмами.
1. Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. Cancer statistics, 2019 // Ca - Cancer J. Clin. 2019. Т. 69, № 1. С. 7-34.
2. Durham A.L., Adcock I.M. The relationship between COPD and lung cancer // Lung Cancer. 2015. №90. С. 121-127.
3. López-Campos J.L., Tan W., Soriano J.B. Global burden of COPD // Respirology. 2011. №21. С. 14-23.
4. Bel’skaya L.V., Sarf E.A., Kosenok V.K., Gundyrev I.A. Biochemical Markers of Saliva in Lung Cancer: Diagnostic and Prognostic Perspectives // Diagnostics. 2020. Т.10, №4. С. 186.
5. Zhai R., Yu X., Shafer A., Wain J.C., Christiani D.C. The impact of coexisting COPD on survival of patients with early-stage non-small cell lung cancer undergoing surgical resection // Chest. 2014. Т.145, №2. С. 346–353.
