Благовещенск, Амурская область, Россия
Благовещенск, Амурская область, Россия
Благовещенск, Амурская область, Россия
Благовещенск, Амурская область, Россия
УДК 61 Медицина. Охрана здоровья
ГРНТИ 76.03 Медико-биологические дисциплины
ОКСО 31.06.2001 Клиническая медицина
ББК 54 Клиническая медицина
ТБК 571 Медикобиологические дисциплины
ТБК 5715 Общая патология. Патофизиология
ТБК 5763 Беременность. Вскармливание и уход за новорожденными детьми
BISAC MED033000 Gynecology & Obstetrics
С целью определения роли цитокина в регуляции кровоснабжения плаценты изучена взаимосвязь содержания интерлейкина-6 (IL-6) в сыворотке крови с показателями кровотока в пуповинной артерии у здоровых беременных женщин и при беременности, осложненной обострением моно- и микст- цитомегаловирусной инфекции во втором триместре.
интерлейкин-6, артерия пуповины, систоло-диастолическое отношение, обострение цитомегаловирусной инфекции, беременность
В механизме регуляции пуповинного кровотока важная роль отводится иммунным факторам [3]. Интерлейкин-6 (IL-6) синтезируется активированными моноцитами, макрофагами, фибробластами и эпителиоцитами, а также эндотелиальными клетками кровеносных сосудов [2, 4, 9]. Длительная персистенция возбудителей сопровождается подъёмом в сыворотке крови уровня IL-6 [8], рост концентрации которого у беременных с инфекционными заболеваниями часто ассоциируется с риском развития хориоамнионита [10].
Цель работы – оценить взаимосвязь IL-6 и кровотока в артерии пуповины у женщин с обострением моно- и микст-цитомегаловирусной инфекции (ЦМВИ) во втором триместре беременности.
Материалы и методы исследования
Изучалось содержание в сыворотке крови IL-6 и кровотока в артерии пуповины и их корреляционная связь во втором триместре гестации у 145 женщин с беременностью, неосложненной и осложненной моно- и микст-цитомегаловирусной инфекцией. Первую группу составили 30 серонегативных по цитомегалии женщин с физиологической беременностью. Вторая группа была представлена 30 женщинами с латентной ЦМВИ. Третья группа состояла из 30 женщин с латентной герпесвирусной инфекцией (ГВИ). В четвертую группу вошли 30 пациенток с обострением моно-цитомегаловирусной инфекции. Пятая группа была представлена 25 женщинами с обострением микст- цитомегаловирусной инфекции (сочетание ЦМВИ и ГВИ).
Критерии включения
1. Женщины 18-30 летнего возраста с серонегативной по цитомегаловирусной инфекции беременностью и стойкой ремиссией хронической ГВИ на 21-24 неделях гестации.
2. Пациентки с латентным течением ЦМВИ и латентной ЦМВИ и ГВИ на 21-24 неделях гестации.
3. Отсутствие в анамнезе у пациенток генетических, эндокринных, аутоиммунных и анатомических причин невынашивания беременности.
4. Обострение моно-ЦМВИ на 21-24 неделях гестации.
5. Обострение микст- ЦМВИ, ассоциированной с обострением ГВИ у женщин на 21-24 неделях беременности.
6. Отсутствие у беременных острой респираторной вирусной инфекции, инфекций, передающихся половым путем, врожденных пороков развития, среднетяжелой и тяжелой соматической и акушерской патологии с нарушением функции органов и систем.
7. Письменное согласие пациентки на проведение серологического и функционального исследования.
Критерии исключения
1. Больные с первичной ЦМВИ и ГВИ (ВПГ-1 и 2 типа).
2. Возраст пациенток менее 18 и более 30 лет, с одноплодной или многоплодной беременностью, осложненной обострением ЦМВИ и сочетанием ЦМВИ и ГВИ во втором триместре гестации.
3. Генетические, эндокринные, аутоиммунные и анатомические причины угрозы невынашивания беременности.
4. Обострение ЦМВИ и ГВИ, которое сопровождалось клинико-ультразвуковыми признаками угрозы невынашивания.
5. Наличие у беременных симптомов острой респираторной вирусной инфекции, а также среднетяжелой и тяжелой соматической, акушерской патологии, эндокринных и иммуноассоциированных заболеваний.
6. Рубец на матке и аномалии её развития, а также врожденная патология пуповины, плаценты и плода.
7. Отсутствие согласия беременных на проведение исследований.
У женщин во втором триместре гестации в сыворотке крови определялось содержание интерлейкина-6 (IL-6) (“Цитокин”, Санкт-Петербург, Россия). Проводилось исследование сосудистого сопротивления (систоло-диастолического отношения, СДО) в пуповинной артерии с помощью датчика 5 МГц на аппарате “ALOKA SSD -1700” (Япония).
Верификация обострения ЦМВИ и ГВИ осуществлялась посредством выявления антител IgM к цитомегаловирусу (ЦМВ), антител IgM к ВПГ-1,2 типа или четырехкратного и более нарастания титра антител IgG к ЦМВ и антител IgG к ВПГ-1,2 типа в парных сыворотках крови в динамике через 10-12 дней, индекса авидности более 65%, а также выделения ДНК ЦМВ и ДНК ВПГ-1,2 методом полимеразной цепной реакции в крови, моче, соскобе буккального эпителия и слизистой шейки матки.
При определении антител IgM и IgG к ЦМВ, антител IgM и IgG к ВПГ-1,2 типов использовались наборы реагентов ЗАО “Вектор-Бест”, (п. Кольцово, Новосибирская обл), а индекса авидности антител IgG к ЦМВ и антител IgG к ВПГ-1,2 типов - реагенты “ВектоЦМВ - IgG - авидность” и “ ВектоВПГ-1,2- IgG - авидность”, (п. Кольцово, Новосибирская обл.).
Во всех случаях исключалось влияние заболеваний, передающихся половым путем и вирусов респираторной группы посредством определения антител IgM и IgG к Chlamidia trachomatis и микоплазмам (иммуноферментный анализ), а также антител к вирусу гриппа А (Н3N2), A(H1N1) pdm, гриппа В, парагриппа 1-3 типов, к аденовирусу и респираторно-синцитиальному вирусу (реакция торможения гемагглютинации и связывания комплемента).
Оценка достоверности различия между показателями осуществлялась с помощью программы Statistica 6.0. с использованием непарного t-критерия Стьюдента. Различия были достоверными при р<0,05. Во всех случаях выявлялась сила и направленность связей между параметрами с использованием корреляционного анализа по Спирмену (r).
Результаты исследования и их обсуждение
В первой группе в сыворотке крови IL-6 составлял 2,42±0,21 пг/мл, а СДО в артерии пуповины - 3,39±0,07 отн. ед. Между этими иммуно-допплерометрическими показателями выявлялась слабая прямая связь (rs= 0,45; р<0,05) (табл. 1). У пациенток второй и третьей групп по сравнению с первой не отмечалось статистически значимого изменения IL-6 (2,70±0,18 пг/мл, р1>0,05 и 2,74±0,19 пг/мл, р1>0,05), а также величины СДО в пуповинной артерии (3,42±0,09 отн. ед., р1>0,05 и 3,45±0,10 отн. ед., р1>0,05). При этом возрастала сила положительной корреляционной связи между цитокином и сосудистым сопротивлением в артерии пупочного канатика до rs= +0,52; р<0,01 и rs= +0,57; р<0,01, соответственно). Это отражало стимулирующее влияние латентной моно- микст- ЦМВИ инфекции на эндотелиальную выстилку и тонус гладкомышечных клеточных элементов пуповинной артерии.
Таблица 1 Содержание IL-6 в сыворотке крови и СДО в артерии пуповины (АП) во втором
триместре беременности у женщин в исследуемых группах (М±m).
|
Показатели |
Исследуемые группы |
||||
|
Первая |
Вторая |
Третья |
Четвертая |
Пятая |
|
|
IL-6, пг/мл
|
2,42±0,21 |
2,70±0,18 р1>0,05 |
2,74±0,19 р1>0,05 р2>0,05 |
5,58±0,39 р1<0,001 р2<0,001 р3<0,001 |
7,61±0,57 р1<0,001 р2<0,001 р3<0,001 р4<0,001 |
|
СДО АП, отн. ед. |
3,39±0,07 |
3,42±0,09 р1>0,05 |
3,45±0,10 р1>0,05 р2>0,05 |
3,81±0,12 р1<0,01 р2<0,001 р3<0,001 |
4,42±0,12 р1<0,001 р2<0,001 р3<0,001 р4<0,01 |
Примечание: уровни статистической значимости различия: р1 –по сравнению с 1-й группой; р2 – уровень по сравнению со 2-й группой; р3 –по сравнению с 3-й группой; р4 –по сравнению с 4-й группой.
В четвертной и пятой группах в сопоставлении с третьей наблюдалось увеличение концентрации IL-6 до 5,58±0,39 пг/мл (р3<0,001; р4<0,001) и 7,61±0,57 пг/мл (р3<0,001; р4<0,001), а также CDO в пуповинной артерии до 3,81±0,12 отн. ед. (р3<0,001 и р4<0,001) и 4,42±0,12 (р3<0,001 и р4<0,01). У женщин четвертой и пятой групп при обострении моно- ЦМВИ и сочетании ЦМВИ и ГВИ в отличие от пациенток третьей группы диагностировалось увеличение силы позитивной связи между концентрацией IL-6 и систоло-диастолическим отношением до r = +0,71 (р<0,001) и до r = + 0,78 (р<0,001). Можно заключить, что обострение моно- и микст- ЦМВИ сопровождается выраженным вазопрессорным эффектом, который создаёт структурно-функциональную базу для повышения сосудистого сопротивления в артерии пуповины и формирования хронической плацентарной недостаточности.
Показано, что IL-6 повышает функциональную активность Т- и В- лимфоцитов, инициирует процессы гемопоэза, выработки белков острой фазы, факторов свёртывающей системы крови [7]. Цитомегаловирусная инфекция сопровождается стимуляцией в клетках эндотелия кровеносных сосудов синтеза IL-6, выработка которого возрастает в эндотелиоцитах, активированных при развитии гипоксии, нарушениях гемодинамики, воздействии бактериальных эндотоксинов, IL-1, IL-4 и TNF-α. Ишемия и деструктивные изменения эндотелиальных клеток инициируют продукцию эндотелина -1 и эндотелина-2, относящихся к стимуляторам выработки IL-6 [6]. Повышение содержания IL-6 сопровождается активацией Т- и В- лимфоцитов, участвующих в стимуляции аутоиммунных реакций [10] и воспаления стенки кровеносных сосудов [11].
Таким образом, в патогенезе нарушения кровотока в артерии пуповины важная роль отводится IL-6, усиливающего прямое цитодеструктивное влияние возбудителя при внутриутробном инфицировании, посредством запуска иммуноассоциированных механизмов повреждения с проникновением циркулирующих иммунных комплексов в эндотелий и стенку артериального сосуда [5], а также развития воспаления (фуникулита и хориоамнионита) [1], инициирующих вазоконстрикцию и повышение сосудистого сопротивления.
Вывод. Обострение моно- и микст-ЦМВИ сопровождается установлением сильной положительной корреляционной связи между IL-6 и СДО в артерии пуповины, что объясняет его важную роль как биологического маркера системной воспалительной реакции у беременных в патогенезе хронической плацентарной недостаточности.
1. Гориков И.Н., Андриевская И.А., Ишутина Н.А., Довжикова И.В. Архитектоника вен плодной части плаценты при цитомегаловирусной инфекции во II триместре беременности // Архив патологии. 2019. Т.81, №4. С.43-47.
2. Ломова Н.А., Орджоникидзе Н.В., Ванько Л.В. Синдром системного воспалительного ответа и беременность (Обзор литературы) // Акуш. и гин. 2012. №1. С.23-27.
3. Милованов А.П. Функциональная морфология и механизмы регуляции плацентарно-плодного кровообращения // Вестник Росс. ассоц. акушеров-гинекологов. 1999. №2. С.50-55.
4. Цитокины и противовирусный иммунитет / Н.В. Рязанцев и др. // Успехи физиологических наук. 2006. Т.37, №4. С.34-44.
5. Соловьева А.С., Луценко М.Т. Циркулирующие иммунные комплексы беременных с герпес-вирусной инфекцией // Дальневосточный мед. журнал. 2008. №1. С.54-56.
6. Фрейдлин И.С. Иммунофизиология эндотелиальных клеток // Физиология человека. 2006. Т.32, №3. С.124-135.
7. Prop inflammatory and anti-inflammatory cytokines in human preterm and term cervical ripening / A. Dubick, E. Fransson, E. Centini et al. // J. Reprod. Immunol. 2010. V.84. P.176-185.
8. Fortunato S.J., Menon R., Swan K.F., Lombardi S.J. Interleukin-10 inhibition interleukin-6 in human amniochorionic membrane: transcriptional regulation // Amer. J. Obstet. Gynecol. 1996. V.175, №4., Pt. 1. Р.1057-1065.
9. Hatzidaki E., Gourgiotis D., Manoura A. Interleukin -6 in preterm premature rupture of membranes as an indicator of neonatal outcome // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2005. V.84, №7. Р.632-638.
10. Ishihara K., Hirano T. IL-6 in autoimmune disease and chronic inflammatory proliferative disease // Cytokine Frowth Factor Rev. 2002. V.13. P.357-368.
11. Signal transduction by tumor necrosis factor and gene regulation of the inflammatory cutokine interleukin-6 / W. Vanden Berghe, L. Vermeulen, G. De Wilde et al. // Biochemical Pharmacol. 2000. V.60. P.1185-1189.
