Blagoveschensk, Blagoveshchensk, Russian Federation
Blagoveschensk, Blagoveshchensk, Russian Federation
Blagoveschensk, Blagoveshchensk, Russian Federation
Blagoveschensk, Blagoveshchensk, Russian Federation
Blagoveschensk, Blagoveshchensk, Russian Federation
Cel'yu raboty yavilos' izuchenie aktivnosti al'fa-2-makroglobulina (AMG) vo vzaimosvyazi s kliniko-funkcional'nymi proyavleniyami bolezni u bol'nyh bronhial'noy astmoy (BA) na fone holodovoy giperreaktivnosti dyhatel'nyh putey (HGDP). Po rezul'tatam reakcii dyhatel'nyh putey na standartnuyu 3-minutnuyu izokapnicheskuyu giperventilyaciyu holodnym (-20ºS) vozduhom 28 bol'nyh legkoy persistiruyuschey BA byli razdeleny v gruppy: v 1 gruppu (18 chelovek) voshli pacienty s HGDP, vo 2 gruppu (10 chelovek) – pacienty s otsutstviem HGDP. U bol'nyh ocenivali simptomy astmy, uroven' kontrolya nad zabolevaniem po dannym voprosnika Asthma Control Test (AST), issledovali funkciyu vneshnego dyhaniya, v inducirovannoy mokrote ocenivali regulyatornuyu aktivnost' AMG v sootnoshenii s soderzhaniem mieloperoksidazy – provospalitel'nogo fermenta oksidativnogo stressa. U bol'nyh 1 gruppy byl obnaruzhen bolee nizkiy, po sravneniyu so 2 gruppoy, uroven' aktivnosti AMG, chto associirovalos' s priznakami usugubleniya proyavleniy astmy: nizkim urovnem AST, bolee vyrazhennymi narusheniyami ventilyacionnoy funkcii legkih i bol'shim prirostom OFV1, MOS50 na ingalyaciyu β2-agonista. Pokazano pozitivnoe vliyanie uvelicheniya aktivnosti AMG na vyrazhennost' reakcii melkih bronhov pri vozdeystvii holodovogo stimula. Pokazatel' urovnya AMG mozhet byt' ispol'zovan v kachestve odnogo iz kriteriev aktivacii ekssudativnogo vospaleniya, inducirovannogo holodom, i eskalacii persistencii hronicheskogo vospaleniya v dyhatel'nyh putyah, svyazannyh s utyazheleniem techeniya astmy.
bronhial'naya astma, holodovaya giperreaktivnost' dyhatel'nyh putey, al'fa-2-makroglobulin, regulyaciya vospaleniya, kontrol' zabolevaniya
Гиперреактивность дыхательных путей к холодовому триггеру у больных бронхиальной астмой (БА) сопровождается усугублением клинических проявлений болезни, проблемой купирования преходящего холодового бронхоспазма и высоким риском утраты контролируемого течения астмы на фоне применения базисной комбинированной противовоспалительной терапии [6, 7, 18].
Согласно концепции о существенной роли оксидативного стресса в патогенезе заболеваний органов дыхания, молекулярно-клеточный механизм холодиндуцированного бронхоспазма инициируется свободно-радикальным повреждением бронхов в результате гиперпродукции активных форм кислорода и еще более сильных окислителей – пероксинитрита, гипохлорита [10, 11]. Гипохлорит, наряду с гипобромитом и гипоиодитом, принадлежит к группе высоко реакционноспособных гипогалогенитов, или активных форм галогенов, образование которых при окислении галогенидов (Cl-, Вr-, I-) в присутствии Н2О2 катализируется лизосомальной нейтрофильной (эозинофильной) миелопероксидазой (МПО) [7]. Гипогалогениты модифицируют функциональные группы липидов, белков и углеводов [12, 19, 21], галогенируют и бромируют нуклеотиды ДНК, вызывая провоцируемые окислением мутации в клетках-мишенях [17].
Повреждающее действие реактивных и токсических молекул ограничивается системным влиянием плазменных регуляторных белков – реактантов острой фазы воспаления [4]. К негативным реактантам острофазового ответа на повреждение относится представитель семейства макроглобулинов, универсальный модулятор цитокинов альфа-2-макроглобулин (АМГ) [1, 2, 4], который является транспортером провоспалительных и иммунорегуляторных цитокинов, полиспецифичным ингибитором всех известных протеиназ и наиболее мощным ингибитором апоптоза, существенно превосходящим по суммарной ингибирующей способности серпины и антиоксиданты [1, 2]. Вследствие высокого сродства к рецептору эндоцитоза, позволяющего активировать механизм фагоцитоза, данный белок активно участвует в нейтрализации патогенов фагоцитами и презентации антигенов иммунокомпетентным клеткам. Фагоцитоз патогенов приводит как к их нейтрализации, так и антигенному распознаванию, в результате чего активируется специфический антителогенез. Падение плазменной концентрации АМГ как основного цинк-транспортирующего белка создает резерв свободного цинка в циркуляции, что способствует запуску цинкзависимого гормона тимулина, активизирующего систему цитотоксических лимфоцитов и лимфоцитов-киллеров [2].
Регуляторная функция АМГ, потенцирующая устойчивость к повреждению, сбалансированность морфофизиологических взаимодействий между повреждающими и защитно-восстановительными звеньями острофазового ответа и превалированию пролиферативно-репаративных процессов на поздних стадиях воспаления [1, 2, 4], не исследована у больных БА с гиперрреактивностью дыхательных путей к холодовому триггеру.
Целью настоящей работы явилось изучение активности АМГ во взаимосвязи с окислительной пероксидазной активностью и клинико-функциональными проявлениями болезни у больных БА с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей (ХГДП).
Материалы и методы исследования
Было спланировано и проведено по единому протоколу обследование 28 больных легкой персистирующей БА неконтролируемого течения согласно критериям GINA [14]. Критерием включения в исследование служили: отсутствие острой респираторной инфекции в течение последних 4 недель; значимой патологии других органов и систем, способной повлиять на результаты исследования; объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) 80% и более от должного значения. Испытуемые были хорошо информированы о вынужденном дискомфорте, сопровождающем ингаляционные провокационные тесты. Во избежание влияний циркадных ритмов на результаты исследования все пациенты обследовались в первую половину дня Клиническое исследование выполнено в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной ассоциации «Этические принципы проведения медицинских исследований с участием человека в качестве субъекта» с поправками 2013 г. и нормативными документами «Правила надлежащей клинической практики в Российской Федерации», утвержденными Приказом №200н от 01.04.2016 МЗ РФ. Планируемая работа прошла этическую экспертизу локального комитета по биомедицинской этике ДНЦ ФПД, все пациенты были ознакомлены предстоящим исследованием и подписывали информационное соглашение об участии.
Дизайн работы предполагал первичный клинический осмотр больного, оценку симптомов астмы и уровня контроля над заболеванием по вопроснику Аsthma Control Test (АСТ, баллы), исследование вентиляционной функции легких, выявление ХГДП, сбор и анализ индуцированной мокроты (ИМ).
Для оценки функции внешнего дыхания проводилось спирометрическое исследование на аппарате Easy on-PC (nddMedizintechnik AG, Швейцария) с последующей проверкой параметров кривой «поток-объем» форсированного выдоха на обратимый компонент обструкции путём ингаляции 200 мкг сальбутамола.
Для верификации ХГДП выполнялась проба изокапнической гипервентиляции холодным воздухом (ИГХВ) в течение 3 минут охлаждённой до -20ºС воздушной смесью, содержащей 5% СО2. Уровень вентиляции соответствовал 60% должной максимальной вентиляции лёгких. Контрольные исследования вентиляционной функции лёгких выполнялись перед началом холодовой провокации и после неё на 1 и 5 минутах восстановительного периода. Основным критерием оценки служило падение ОФВ1 более чем на 10% от исходной величины сразу после провокации и более чем на 15% − через 5 минут после неё [9].
Сбор ИМ осуществлялся по стандартной методике, перед процедурой оценивали вентиляционную функцию легких путем спирометрии, затем больному через дозированный аэрозольный ингалятор вводился сальбутамол в дозе 200 мкг. Индукция мокроты осуществлялась ингаляцией 3-, 4- и 5%-го раствора NaCl с применением ультразвукового небулайзера (OMRON NE-U-17, Япония) сеансами по 7 мин, по завершении каждого сеанса определяли ОФВ1. При снижении показателя более 10% от исходного значения и/или получения удовлетворительного образца мокроты ингаляцию прекращали. Концентрацию АМГ (нг/мл) в ИМ определяли при помощи метода твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием коммерческого набора α2-Macroglobulin ELISA Kit (Immundiagnostik AG, Германия). Концентрацию МПО (нг/мл) в ИМ определяли методом ИФА на полуавтоматическом иммуноферментном анализаторе Multiskan Fc (Termo Fisher Scientific, Финляндия) с использованием коммерческого набора Bender Мed Systems для определения МПО (кат. №BMS2038).
Статистический анализ полученного материала проводился на основе стандартных методов вариационной статистики. Для определения уровня статистической значимости различий использовали непарный критерий t (Стьюдента), в случаях негауссовых распределений − непараметрический критерий Колмогорова-Смирнова. С целью определения степени связи между двумя случайными величинами проводили корреляционный анализ, рассчитывали коэффициент корреляции (r). С целью установления формы зависимости и построения математической модели между случайной величиной и значениями нескольких переменных независимых величин проводилась пошаговая линейная регрессия. Для всех величин принимался во внимание минимальный уровень значимости (р) 0,05.
Результаты исследования и их обсуждение
По результатам реакции дыхательных путей на пробу ИГХВ больные БА были объединены в следующие группы: в 1 группу (18 человек) вошли пациенты с гиперреактивностью дыхательных путей на холодовой стимул, во 2 группу (10 человек) – с отсутствием реакции на пробу ИГХВ (табл. 1). Пациенты обеих групп были сопоставимы по антропометрическим данным. По данным АСТ больные, реагировавшие на холодный воздух, менее эффективно контролировали своё заболевание. У пациентов 1 группы регистрировались более низкие значения параметров бронхиальной проходимости, с достоверным снижением скоростных показателей форсированного выдоха (МОС50, СОС25-75) и, как следствие, их высокий прирост в реакции на β2-агонист.
Таблица 1
Клинико-функциональная характеристика больных БА (М±m)
|
Показатели |
1 группа |
2 группа |
р |
|
Возраст, лет |
34,8±2,4 |
39,7±2,6 |
0,21 |
|
Рост, см |
166,9±2,8 |
166,3±2,5 |
0,88 |
|
Вес, кг |
88,3±3,4 |
71,7±5,2 |
0,022 |
|
АСТ, баллы |
15,3±1,2 |
19,3±1,4 |
0,044 |
|
Спирометрия |
|||
|
ЖЕЛ, % долж. |
97,6±3,3 |
101,3±4,5 |
0,51 |
|
ОФВ1, % долж. |
84,1±4,0 |
93,5±6,1 |
0,19 |
|
МОС50, % долж |
54,1±5,0 |
83,2±15,0 |
0,032 |
|
СОС25-75, % долж. |
50,7±4,6 |
75,6±11,4 |
0,026 |
|
ОФВ1/ЖЕЛ |
0,68±0,02 |
0,75±0,02 |
0,026 |
|
Реакция дыхательных путей на β2-агонист |
|||
|
DОФВ1, % |
18,1±4,1 |
6,5±3,5 |
0,079 |
|
DМОС50, % |
43,5±10,1 |
11,9±7,1 |
0,05 |
|
DОФВ1/ЖЕЛ |
10,1±2,6 |
-1,6±2,5 |
0,011 |
|
Реакция дыхательных путей на пробу ИГХВ |
|||
|
DОФВ1, % |
-15,1±2,6 |
-3,4±1,4 |
0,005 |
|
DСОС25-75, % |
-23,0±3,8 |
-4,9±3,3 |
0,005 |
Примечание: здесь и далее р – достоверность различий показателей между группами; МОС50 – мгновенная объёмная скорость выдоха на уровне 50% ФЖЕЛ; СОС25-75 − средняя объемная скорость выдоха на уровне 25-75% ФЖЕЛ.
При исследовании ИМ у пациентов 1 группы, по сравнению с больными 2 группы, регистрировался достоверно более низкий уровень АМГ (табл. 2). Достоверных межгрупповых различий концентрации МПО в ИМ у обследованных больных обнаружено не было, однако в 1 группе прослеживалась тенденция к более высокому содержанию пероксидазы. Данное обстоятельство соответствовало полученным нами ранее сведениям о повышении количества МПО и пероксидазной активности гранулоцитов в бронхах больных БА с ХГДП [6–8].
Таблица 2
Содержание альфа-2-макроглобулина и миелопероксидазы в индуцированной мокроте больных БА (М±m)
|
Показатель |
1 группа |
2 группа |
р |
|
АМГ, нг/мл |
2,9±0,47 |
4,8±0,79 |
0,048 |
|
МПО, нг/мл |
130,4±37,7 |
96,8±41,4 |
0,58 |
Центральными параметрами воспаления бронхов у больных БА с ХГДП выступают активированный нейтрофильный пул и праймированная провоспалительными цитокинами активность гранулоцитов в отношении синтеза, внутригранулярного депонирования и экзоцитоза в экстрацеллюлярное пространство МПО [6–8, 20]. Активация окислительно-ферментативной функции нейтрофилов, стимулирующая респираторный взрыв, приводит к эскалации оксидативного стресса, персистенции воспаления, усилению гиперреактивности дыхательных путей, а также усугубляет клинические проявления астмы и снижает возможность достижения клинических критериев контроля над болезнью [6–8]. Установлено, что применение режима длительной терапии больных БА с ХГДП комбинированным противовоспалительным препаратом не позволяет в реальной клинической практике достигнуть контроля нейтрофильного сегмента воспаления [6]. Инерция изменений количества нейтрофилов в воспалительном инфильтрате в ответ на предложенное лечение связана с тем, что у астматиков нейтрофильный тип воспаления бронхов коррелирует с системным воспалением, отсюда клинические результаты лечения у таких больных хуже, чем у пациентов с ненейтрофильным (менее 64% нейтрофилов) фенотипом астмы [23].
При оценке активности исследуемого белка во внимание принималась ключевая функция АМГ и всех макроглобулинов – образование белково-лигандных комплексов, лигандами которых являются биологически активные вещества и медиаторы воспаления, а также учитывалась ведущая роль АМГ в ограничении ферментативных процессов [1, 2, 4]. Активация респираторного взрыва и свободно-радикального повреждения бронхов у лиц с ХГДП (1 группа) сопровождалась более низким, чем у больных 2 группы, уровнем АМГ, что могло быть связано с усилением расходования макроглобулина при холодовом бронхоспазме. Высокий показатель активности МПО свидетельствовал о поддержании в бронхах пациентов 1 группы большего, чем у представителей группы сравнения, уровня оксидативного и галогенирующего стресса. Системный контроль АМГ над локальным воспалением в дыхательных путях больных БА с ХГДП обеспечивается, вероятно, за счёт образования комплексов макроглобулина с регуляторными лигандами, инактивация которых приводит к снижению уровня повреждения в бронхах. В продукции лигандов и стимуляции воспаления задействованы оксиданты, активные формы кислорода и галогенов, генерируемые при участии МПО.
Известно, что в результате модификации оксидантами активности ядерного транскрипционного фактора kappa B (NF-kВ), отвечающего за адаптивные реакции клеток и ассоциированного с активностью воспаления при БА, индуцируется экспрессия генов иммунного, острофазового и воспалительного ответа, апоптоза и клеточного цикла [3, 12, 16]. Под влиянием NF-kВ стимулируется синтез цитокинов и хемокинов (IL 1−6, 8, 11, 13, 16−18, TNFα), белка RANTES, индуцибельных ферментов (NO-синтазы, циклооксигеназы-2, фосфолипазы-А2), NO, бронхоконстриктора эндотелина-1, белков комплемента (В, С3, С4), молекул адгезивных контактов (ICAM-1, VCAM-1, Е-cелектина), молекул межклеточной и сосудистой адгезии лейкоцитов, факторов, контролирующих клеточный цикл (р53, циклин D1), гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF), главного комплекса гистосовместимости (MHC-I, MHC-II), ингибиторов и активаторов апоптоза (с-IAP1, c-IAP2, FasL, Bcl-2, TRAF-1, TRAF-2), рецепторов субстанции Р (NK1-рецепторов), металлопротеиназ, активатора плазминогена [3]. По данным литературы, зарегистрированное в бронхиальном эпителии больных БА повышение активности NF-kВ способствует персистенции воспаления и поддержанию гиперреактивности дыхательных путей у пациентов с тяжёлой неконтролируемой БА [3, 13]. Так как экспрессия NF-kВ подавляет антивирусную и иммуномодуляторную активность интерферонов, активация NF-kВ при астме рассматривается причиной снижения противовирусного иммунитета и персистенции инфекции в дыхательных путях и одним из потенциальных независимых механизмов неконтролируемого течения болезни [3, 22], что имеет немаловажное значение для понимания механизма холодового бронхоспазма и клинических особенностей фенотипа неконтролируемой БА с ХГДП.
Образование комплексов АМГ с медиаторами воспаления, цитокинами, хемокинами, сигнальными молекулами, экспрессируемыми активированными факторами транскрипции, осуществляется благодаря наличию у АМГ трех сайтов связывания регуляторных лигандов: первый связывает ионы цинка; второй присоединяет цитокины, факторы роста, гормоны, ферменты, вирусы и бактерии; третий захватывает гидролазы [2]. Большинство клеток организма обладают как минимум двумя типами рецепторов трансформированных макроглобулинов, из которых наиболее широко распространенный альфа-2-макроглобулиновый/липопротеиновый рецептор (LRP-рецептор), или рецептор эндоцитоза, обнаружен не только на цитоплазматических мембранах, но и на мембранах клеточных органелл. Утилизация комплексов LRP-рецепторов с лигандами происходит путём гидролиза в лизосомах или фиксации в эндосомах, также возможен перенос комплексов в ядро клеток, где транспортируемый эффектор влияет на экспрессию генов [2]. Антиапоптотическое и антинекротическое действие АМГ состоит как в блокировании гидролаз – каспаз, запускающих реакции апоптоза, так и в связывании индуцибельной NO-синтазы [2].
Более низкая концентрация АМГ в ИМ больных БА с ХГДП свидетельствует о снижении, по сравнению с пациентами, не имеющими реакции на холод, уровня системной регуляции каскада воспалительных реакций и, возможно, о нарушении их последовательности, развивающихся вследствие холодиндуцированной реакции бронхов. Следует отметить, что при использовании назальной лаважной жидкости с целью мониторинга воспалительного поражения респираторного тракта уровень АМГ трактуется в качестве маркера экссудации плазмы крови из сосудов в ткани и показателя активности экссудативной фазы воспаления слизистой оболочки дыхательных путей [15].
Снижение уровня АМГ ассоциируется с активацией трансформирующего ростового фактора TGF-beta1, активирующего гены всех иных факторов роста, гены провоспалительных цитокинов, инициирующего апоптоз и некроз [2]. Интенсивный синтез факторов роста в условиях дефицита АМГ стимулирует пролиферативно-репаративные процессы в тканях, контактирующих с очагом воспаления. В случае, если избыток факторов роста вовремя не ограничивается их связыванием трансформированными макроглобулинами, избыточная пролиферация завершается некрозом [2].
Ввиду того, что связанное с клеточной пролиферацией и коллагеногенезом ремоделирование бронхов при астме является не только статическим компонентом, формирующим бронхиальную обструкцию, но и компонентом, участвующим в воспалительном каскаде и персистенции воспаления [3], можно прийти к выводу о подверженности дыхательных путей больных БА с ХГДП более раннему развитию ремоделирования, вероятно, сопряженному со снижением активности АМГ. На фоне ХГДП и дефицита АМГ в бронхах стимулируются ростовые факторы, обусловливающие пролиферацию камбиальных клеток паренхимы и соединительной ткани, а также активируются деструкция и апоптоз бронхиального эпителия, связанные с высокой воспалительной и окислительной активностью МПО.
Влияние активности АМГ на проходимость дыхательных путей больных БА с ХГДП и его возможное участие в ремоделировании бронхов подтверждается полученными нами корреляционными связями (рис.). При более высоких значениях АМГ больные отвечают менее выраженной реакцией бронхов на пробу ИГХВ, а также зависимостью между реакцией бронхов (ΔОФВ1) на пробу ИГХВ и пробу с сальбутамолом, зависимостью между уровнем контроля астмы (АСТ) и проходимостью мелких бронхов (МОС50).
|
МОС50 (r=0,47; р=0,049) |
Рис. Корреляционные зависимости активности альфа-2-макроглобулина и клинико-функциональных параметров болезни у больных БА с ХГДП.
О влиянии активности АМГ на проходимость дыхательных путей у больных БА с ХГДП свидетельствует и проведённый пошаговый регрессионный анализ, в результате которого из всей совокупности заданных переменных были отобраны наиболее значимые параметры, служащие предикторами гиперреактивности бронхов. Построено линейное уравнение регрессии:
ΔСОС25-75 ИГХВ =-29,9 + 4,2×АМГИМ – 0,14×ΔМОС50 БРОНХОЛИТИК,
где ΔСОС25-75 ИГХВ – падение средней объемной скорости форсированного выдоха на уровне 25-75% ФЖЕЛ в ответ на холодовую бронхопровокационную пробу (в %), АМГИМ – содержание альфа-2-макроглобулина в индуцированной мокроте (нг/мл), ΔМОС50 БРОНХОЛИТИК – прирост мгновенной объёмной скорости форсированного выдоха на уровне 50% ФЖЕЛ в ответ на ингаляцию бронхолитика (в %). Регрессия значима с вероятностью 99,04%.
Таким образом, в дыхательных путях больных БА с ХГДП обнаружены признаки более низкой активности АМГ, соотнесенной с более значимой провоспалительной окислительной активностью МПО, чем у больных БА с отсутствием реакции на холод. Снижение системного контроля АМГ над воспалением в бронхах у больных БА с ХГДП ассоциировано с ухудшением вентиляционной функции лёгких и увеличением реактивности дыхательных путей. Вследствие того, что повышение регуляторной активности АМГ оказывает позитивное влияние на функцию внешнего дыхания пациентов, параметры активности данного реактанта острой фазы воспаления можно рассматривать с диагностических позиций. Показатель уровня АМГ в мокроте может быть использован в качестве критерия активации экссудативного воспаления, индуцированного холодовым бронхоспазмом, и эскалации персистенции хронического воспаления в дыхательных путях, связанных с усугублением клинико-функциональных проявлений болезни и нарастанием тяжести ее течения.
1. Zorin N.A., Zorina V.N., Zorina R.M. α2-macroglobulin a universal modulator of cytokines. Immunologiya 2004; 25(5):302–304 (in Russian).
2. Zorin N.A., Zorina V.N., Zorina R.M. The role of macroglobulin family proteins in regulation of inflammation reactions. Biomeditsinskaya khimiya 2006; 52(3):229–238 (in Russian).
3. Kulikov E.S., Ogorodova L.M., Freidin M.B., Deev I.A., Selivanova P.A., Fedosenko S.V., Kirillova N.A. Molecular mechanisms of severe asthma. Molekulyarnaya meditsina 2013; (2):24–32 (in Russian).
4. Nazarov P.G. Acute phase reactants of inflammation. St. Petersburg: Nauka; 2001 (in Russian).
5. Panasenko O.M., Sergienko V.I. Halogenizing stress and its biomarkers. Vestnik Rossiyskoy akademii meditsinskikh nauk 2010; (1):27–39 (in Russian).
6. Pirogov A.B., Prikhodko A.G., Perelman J.M., Zinov'ev S.V. Dynamics of inflammatory-cellular profile of the induced sputum in patients with bronchial asthma and cold airway hyperresponsiveness under basic anti-inflammatory therapy. Bûlleten' fiziologii i patologii dyhaniâ 2016; 60:16–22 (in Russian). doi: 10.12737/19935
7. Pirogov A.B., Prikhodko A.G., Perelman J.M., Zinov'ev S.V. Influence of neutrophilic component of bronchial inflammation on the level of disease control and lung function in patients with asthma. Bûlleten' fiziologii i patologii dyhaniâ 2016; 61:16–24 (in Russian). doi: 10.12737/21434
8. Pirogov A.B., Prikhodko A.G., Zinov’ev S.S., Borodin E.A., Ushakova E.V., Makarova G.A., Perelman J.M. Specific features of bronchial inflammation in asthma patients with airway hyper-responsiveness to cold and osmotic stimuli. Bulletin of Siberian Medicine 2017; 16(2):159–169 (in Russian). doi 10.20538/1682-0363-2017-2-159–169
9. Prikhodko A.G., Perelman J.M., Kolosov V.P. Airway hyperresponsiveness. Vladivostok: Dal’nauka; 2011 (in Russian).
10. Soodaeva S.K., Klimanov I.A. Violations of oxidative metabolism in diseases of the respiratory tract and modern approaches to antioxidant therapy. Atmosfera. Pul’monologiya i allergologiya 2009; 1: 34–38 (in Russian).
11. Soodaeva S.K. Free radical mechanisms of injury in respiratory disease. Russian Pulmonology 2012; (1):5–10 (in Russian). doi: 10.18093/0869-0189-2012-0-1-5-10
12. Davies M.J. Myeloperoxidase-derived oxidation: mechanisms of biological damage and its prevention. J. Clin. Biochem. Nutr. 2011; 48(1):8–19. doi:10.3164/jcbn.11-006fr
13. Gagliardo R., Chanez P., Mathieu M., Bruno A., Costanzo G., Gougat C., Vachier I., Bousquet J., Bonsignore G., Vignola A.M. Persistent activation of nuclear factor-kappaβ signaling pathway in severe uncontrolled asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003; 168(10):1190–1198. doi: 10.1164/rccm.200205-479OC
14. Global Initiative for Asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention (Updated 2016). Available at: www.ginasthma.com.
15. Howarth P.H., Persson C.G., Meltzer E.O., Jacobson M.R., Durham S.R., Silkoff P.E. Objective monitoring of nasal airway inflammation in rhinitis. J. Allergy Clin. Immunol. 2005; 115(3 Suppl.1):414–441. doi: 10.1016/j.jaci.2004.12.1134
16. Jin Y.-S., Park K.-K., Park J.-Y., Kim M.J., Lee W.-L., Kim H.-Y., Lee H.-J., Park E.-K. Effects of exercise induced oxidative stress and antioxidant supplementation on NF-kB activation in peripheral mononuclear cells. Korean J. Sports Med. 2000; 18(2):261–270.
17. Kato Y. Neutrophil myeloperoxidase and its substrates: formation of specific markers and reactive compounds during inflammation. J. Clin. Biochem. Nutr. 2016; 58(2):99–104. doi: 10.3164/jcbn.15-104
18. Kolosov V.P., Pirogov A.B., Perelman J.M., Naryshkina S.V., Maltseva T.A. Achievement of asthma control in patients with cold airway hyperresponsiveness at different variants of basic therapy. Eur. Respir. J. 2013; 42(Suppl.57):400.
19. Malle E., Marsche G., Arnhold J., Davies M.J. Modification of low-density lipoprotein by myeloperoxidase-derived oxidants and reagent hypochlorous acid. Biochim. Biophys. Acta 2006; 1761(4):392–415. doi: 10.1016/j.bbalip.2006.03.024
20. Maltseva T.A., Pirogov A.B., Kolosov V.P., Naryshkina S.V., Ushakova E.V. Cell composition of induced sputum in patients with uncontrolled asthma and its participation in the formation of cold hyperresponsiveness. Eur. Respir. J. 2013; 42(Suppl.57):401.
21. Pattison D.I., Davies M.J. Reactions of myeloperoxidase-derived oxidants with biological substrates: gaining chemical insight into human inflammatory diseases. Curr. Med. Chem. 2006; 13(27):3271–3290. doi: 10.2174/092986706778773095
22. Wei L., Sandbulte M.R., Thomas P.G., Webby R.J., Homayouni R., Pfeffer L.M. NF kappaB negatively regulates interferon-induced gene expression and anti-influenza activity. J. Biol. Chem. 2006; 281(17):11678–11684. doi: 10.1074/jbc.m513286200
23. Wood L.G., Baines K.I., Fu J. Scott H.A., Gibson P.G. The neutrophilic inflammatory phenotype is associated with systemic inflammation in asthma. Chest 2012; 142(1):86–93. doi:10.1378/chest.11-1838
